中药配合低剂量化疗药物经肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝癌的临床观察

张东伟，祝永福，王曙光，许晓洲，吴飞雪，宇明慧，夏黎明

（安徽中医药大学第一附属医院肿瘤科，安徽合肥230031）

中药配合低剂量化疗药物经肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝癌的临床观察

张东伟，祝永福，王曙光，许晓洲，吴飞雪，宇明慧，夏黎明

（安徽中医药大学第一附属医院肿瘤科，安徽合肥230031）

目的探讨中药配合低剂量化疗药物经肝动脉化疗栓塞术（TACF）治疗中晚期原发性肝癌的临床疗效和毒副反应。方法中晚期肝癌患者57例随机分为治疗组（29例）和对照组（28例）。治疗组给予中药联合低剂量化疗药物TACF，对照组仅给予常规剂量化疗药物TACF。比较观察2组的临床疗效和毒副反应。结果2组瘤体有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）；2组患者中医证候改善的疗效比较差异有统计学意义（P＜0.05）；2组AFP控制有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05）；2组在肝肾功能及白细胞变化方面比较差异有统计学意义（P＜0.05）；2组恶心呕吐、乏力、肝区疼痛发生率比较均有统计学意义（P均＜0.05）；2组患者整体生活质量比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论中药配合低剂量化疗药物TACF治疗中晚期肝癌能明显较单纯TACF提高患者生活质量及对治疗的耐受性。

中晚期肝癌；经肝动脉化疗栓塞术；中药

原发性肝癌简称肝癌，是原发于肝脏的最常见的恶性肿瘤之一。患者出现临床症状并确诊时80%已经属于中晚期，无法行根治性切除术，预后不良。介入治疗对于不能手术切除的肝癌是目前最为有效的姑息治疗手段。经肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACF）是公认的首选治疗方法之一。但是由于其缺乏选择性，应用的化疗药物对肝脏的损伤性作用较大。因此，探索应用高效低毒的抗肿瘤中药应用于介入治疗是目前肝癌介入治疗研究的新领域。作者选择多种不同作用机制的中药配合低剂量化疗药物TACF治疗中晚期肝癌，并与单纯TACF进行比较，旨在探讨中药应用于肝癌介入治疗的可行性和优势，观察中药在肝癌介入治疗中的增效减毒作用，探索中西医结合治疗肝癌的新方法。

1 资料与方法

1.1 入选条件1）经病理学和（或）临床明确诊断的Ⅲ～Ⅳ期原发性肝癌；2）有可客观测量的肿瘤病灶；3）各项检查指标及影像学结果具备TACF治疗指征；4）＞18～＜85岁；5）KPS评分＞60分；6）自愿接受本项研究；7）治疗前1个月内未行放疗、全身静脉化疗、局部化疗或其他肝脏介入治疗；8）阅读并签署介入治疗知情同意书。

1.2 病例来源2010年6月至2012年12月期间在我院肿瘤科住院的中晚期肝癌患者，符合TACF治疗指征并能入组研究的患者。纳入患者随机分为治疗组和对照组，每组30例，其中治疗组1例和对照组2例失访，因临床数据不全给予剔除，实际完成研究病例共57例，其中治疗组29例，对照组28例。治疗组男22例，女7例；11例为单发肿瘤；合并肝硬化13例；合并乙肝20例；AFP阳性20例；对照组男20例，女8例；12例为单发肿瘤；合并肝硬化12例；合并乙肝22例；AFP阳性22例。

1.3 治疗方法57例患者均采用Seldinger法将导管选择性插入肝动脉，然后根据造影情况选择性将导管插入肿瘤供血的血管。应用药物：治疗组（中药配合低剂量化疗药物TACF）：先给予肝动脉灌注苦参碱注射液0.3 g、蟾酥注射液60 mL、丹参粉针剂1.6 g（生理盐水溶解后）、榄香烯注射液80 mL，灌注后给予吡喃阿霉素30～50 mg、顺铂60～100 mg加碘化油5～20 mL栓塞；对照组（单纯常规剂量TACF）：给予吡喃阿霉素30～50 mg、顺铂60～100 mg加碘化油5～20 mL栓塞。术中应用托烷司琼止吐处理，术后常规补液、配合甲氧氯普安止吐治疗。合并乙肝的患者治疗前即开始给予拉米夫定抗病毒治疗。

1.4 观察指标和疗效评价

1.4.1 瘤体疗效评价 根据治疗前后CT或MRI测量瘤体大小进行比较。疗效评定标准参照WHO实体瘤治疗效果判定标准，分为CR、PR、SD、PD，以CR+ PR计算有效率。

1.4.2 临床中医症状情况评价 选择肝癌常见症状：腹胀、胁痛、纳呆、乏力、黄疽为观察指标，根据肝癌症状分级量化表《中药新药临床研究指导原则》分为4级：计分方法是无症状计0分、轻度计1分、中度计2分、重度计3分，治疗前后统计症状积分，治疗后与治疗前相比：积分值下降≥2/3为显著改善；积分值下降≥1/3～＜2/3为部分改善；积分值下降＜1/3为无改善，以显著改善+部分改善计算改善率。

1.4.3 AFP水平检测 治疗前及治疗2周后复查AFP水平，比较2组患者在治疗前后的变化来判定2组治疗对于肝癌细胞的杀伤和抑制效果。根据《中药新药临床研究指导原则》将治疗后AFP水平较治疗前降低＞25%为有效，治疗后较治疗前上升＞25%为无效，介于两者之间为稳定。

1.4.4 肝肾功能及白细胞变化检测 治疗前，治疗后3 d至1周检查肝肾功能，2组进行比较。治疗前及治疗后2 d至1周检查的白细胞计数进行比较。

1.4.5 毒副反应评价方法 介入术后常见毒副反应主要包括：恶心，呕吐、发热、乏力、肝区疼痛和腹泻。量化术后出现毒副反应（治疗后1周内）判定比较2组治疗后的变化。

1.4.6 生活质量评价方法 患者生活质量评价：术前、术后及2组之间的结果比较，评价不同治疗方法间对患者生活质量的影响。选择国际通用的FORTC QLQ-C30（V3.0）中文版核心量表进行评价。FORTC QLQ-C30（V3.0）中文版核心量表［1］包括5个功能子量表：躯体功能（PF）、角色功能（RF）、认知功能（CF）、情绪功能（FF）、社会功能（SF），3个症状子量表：乏力（FA）、恶心与呕吐（NV）、疼痛（PA），6个反映症状和经济状况的单项指标：呼吸困难（DY）、失眠（SL）、纳差（AP）、便秘（CO）、腹泻（DI）、经济困难（FI）和1个总体健康状况子量表（GOL），共15项领域（30个条目）。总体健康状况/生活质量分7个等级：1～7分；其他条目的评分分4个等级：从没有、有一点、有一些至非常多，评分时直接评1～4分。先计算出粗分，再经线性变换方法将粗分转化为0～100内取值的标准分。对功能子量表和整体健康状况/生活质量得分越高表示功能或健康水平越好，对症状/单项得分越高表示越严重的症状或问题［2］。对于FORTC QLQC30（V3.0）某一领域治疗后标准分比治疗前改善≥20分为显效；改善10～＜20分为有效；＜10分为无变化；恶化 ＞10分为加重。并以显效 +有效计算改善率［3］。

1.5 统计学处理采用SPSS 20.0进行统计分析，计量资料以s表示，比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 瘤体客观疗效治疗组和对照组术前瘤体分别为（8.30±3.30）、（8.60±3.20）cm，比较无统计学意义（P＞0.05）。治疗组和对照组术后瘤体分别为（5.93±3.24）、（6.15±4.19）cm，均小于同组术前，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。术后治疗组瘤体小于对照组，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组CR 0例、PR 6例、SD 20例、PD 3例，有效率为20.69%，疾病控制率为89.66%；对照组CR 0例、PR 5例、SD 12例、PD 11例，有效率为17.86%，疾病控制率为60.71%。2组有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。2组疾病控制率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 中医症候变化治疗组中医症候评价，显著改善8例、部分改善17例、无改善4例，改善率为86.21%；对照组显著改善4例、部分改善11例、无改善13例，改善率为53.57%，2组改善率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 AFP疗效评价治疗组AFP控制有效15例、稳定12例、无效2例，有效率为51.72%；对照组AFP控制有效8例、稳定9例、无效11例，有效率为28.57%，2组AFP控制有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 肝肾功能及白细胞变化治疗组和对照组术前肝肾功能及白细胞变化分别为比较无统计学意义（P＞0.05）。治疗组和对照组术后肝肾功能及白细胞变化比较差异有统计学意义（P＜0.05）。术后治疗组肝肾功能及白细胞变化优于对照组，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组肝肾功能及白细胞变化

2.5 介入栓塞综合征治疗组恶性呕吐、发热、乏力、肝区疼痛分别为8、6、8、4例（轻度2例、中度2例、重度0例），对照组分别为19、8、18、12例（轻度5例、中度6例、重度1例）。2组恶心呕吐、乏力、肝区疼痛发生率比较均有统计学意义（P均＜0.05）。

2.6 生活质量改善情况见表2。

3 讨论

肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，因发病年龄以中年为主，严重危害了人民的生命安全。早期肝癌以手术治疗为主［4］，初诊时仅10%～30%的患者能够施行手术切除，大部分患者不宜或不能耐受肿瘤切除手术。TACF是不能手术切除的中晚期肝癌的首选治疗方式，疗效确切，能够显著延长患者的生存期，提高其生活质量［5］。TACF具有微创、针对性强、全身反应轻等优点，但是其也可造成肝细胞破坏、再生障碍，肝功能损害，严重时甚至导致肝脏衰竭［6］。另外，与全身化疗一样，在应用大剂量化疗药物时，可以引起消化道反应、肾功能损害、免疫抑制、骨髓抑制、腹痛、发热等毒副反应。TACF治疗对肝癌患者肿瘤的缩小作用明确，但肝功能损害难以避免，其远期疗效引起了质疑。本研究证实单纯TACF和配合中药治疗肝癌均具有一定的疗效。临床研究多为中药口服配合TACF术的增效减毒作用。本研究是以中药配合低剂量化疗药物TACF的方法治疗中晚期肝癌的。肝癌属化疗药物不敏感肿瘤，近年国内外不少学者推荐TACF术使用低剂量化疗药物。已有研究［7］表明介入治疗中减少化疗药剂量不会影响患者的远期疗效。中医药治疗肿瘤的机制主要在于诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤端粒酶活性；抑制肿瘤细胞转移作用；增强机体免疫力；以及细胞毒、抗氧化、逆转多药耐药等。本研究选择有抗肿瘤、扶正、清热解毒、化瘀散结、疏肝解郁等作用的蟾酥、榄香烯、苦参碱、丹参组合应用，通过TACF的给药形式以求最大限度增效的同时减轻治疗毒副反应。基础研究［8］证明蟾酥具有抗炎、清热解毒、镇痛作用，能抑制肿瘤细胞生长，增强机体免疫力。榄香烯也具有杀灭肿瘤和免疫调节的双重作用［9］。活血化瘀药丹参和苦参碱不仅有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，还有抑制肿瘤细胞血行转移的作用［10］。应用中药增效减毒的同时，减少化疗药剂量进一步减轻化疗药物毒副反应，为肝功能不全、体质差的患者提供了治疗的机会，本研究已经证明患者临床获益，但因为治疗时间有限，观察周期短，干扰因素多，不能客观反映该治疗方法对患者总生存期的影响。

表2 2组患者生活质量改善情况

中药介入的安全性好，且有明显减毒作用。本研究结果显示，联合中药介入不但未增加肝肾、骨髓毒性反而明显减轻了上述毒副反应。TACF术肝功能损害发生率在22.4%～66.7%，部分患者可能出现严重肝损害，表现为腹水、黄疸、肝性脑病，甚至肝衰竭死亡可能，因此对于晚期肝癌患者TACF治疗中保肝治疗尤为重要，术后静脉用药是最常见方式，但肝动脉灌注预防，并辅助抗肿瘤值得进一步深入研究。本研究即是采取术中和术后给予中药保肝治疗，结果证实中药通过TACF给药有保肝作用，特别是苦参碱较好预防化疗对肝功能的损害。同时本研究肾功能损害轻说明减少化疗药剂量及配合中药应用可减轻肾功能损害。另外，本研究结果中术后白细胞变化水平的结果证实应用中药有减轻骨髓抑制的作用。

生活质量是以健康定义为基础，强调个体的主观感觉和满意程度。晚期肝癌患者疲乏、恶心呕吐、疼痛、呼吸困难、腹泻和经济状况是影响其生活质量的重要因素［11］。目前提高肝癌患者生活质量的研究日益受到重视，如何在提高肝癌局部控制率的同时，提高患者生存质量是同样重要的目标。如果出现明显毒副反应，TACF术本身可直接导致患者生活质量下降。中医药治疗肿瘤的特色和优势包括恶性肿瘤的康复治疗、姑息治疗及放化疗增效减毒作用，而这正是在肿瘤临床工作中提高患者生活质量的关键。中医药治疗肿瘤临床疗效评价适于以生活质量作为指标［12］。本研究结果显示中药联合低剂量化疗药物TACF和单纯TACF治疗后FORTCQ LQ-C30（V3.0）15项领域改善情况前者更为明显，表明中药联合应用的增效减毒作用是改善患者生活质量的直接因素。

总之，中药配合低剂量化疗药物TACF治疗中晚期肝癌比单纯TACF具有一定优势，虽不能明显提高疗效，但具有稳定瘤体作用，并且能减轻化疗药物的毒副反应，改善肝功能，降低AFP水平，改善患者临床症状、提高患者生活质量，为中西医结合治疗肝癌提供了新的选择。

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Transcatheter Arterial Chemoembolization with Low-dose Chemotherapy Drugs Combined with Traditional Chinese Drug for Advanced Liver Cancer

Zhang Dongwei，Zhu Yongfu，Wang Shuguang，Xu Xiaozhou，Wu Feixue，Yu Minghui，Xia Liming
（Department of Oncology，the First Affiliated Hospital of Anhui College of TCM，Hefei 230031，China）

ObjectiveTo investigate the clinical effect and toxicities of transcatheter arterial chemoembolization（TACF）withl ow-dose chemotherapy drugs combinedw itht raditional Chinese drug for advancedl iver cancer.MethodsFifty-seven patients with advanced liver cancer were divided into the two groups，29 patients of the treatment group

the TACF with low-dose chemotherapy drugs combined with traditional Chinese drug，28 patients of the control group received the TACF with normal-dose chemotherapy drugs，and the efficacy and toxicities were observed.ResultsThere was no statistical difference in the effectiveness rate of tumor size between the two groups（P＜0.05）.There were statistical differences in the effectiveness rate of syndromes of TCM between the two groups（P＜0.05）.There were statistical differences in the AFP control rate between the two groups（P＜0.05）. There were statistical differences in the liver function，renal function and leucocyte counts between the two groups（P＜0.05）.There were statistical differences in the nausea and vomitting，anergy and hepatalgia between the two groups（P＜0.05）.There were statistical differences in the quality of life between the two groups（P＜0.05）.Conclusion Compared with pure TACF method，TACF with low-dose chemotherapy drugs combined with traditional Chinese drug can improve the quality of life and the tolerance.

advanced liver cancer；transcatheter arterial chemo-embolization；traditional Chinese drug

10.3969/j.issn.1673-5412.2014.03.015

R735.1；R730.59

A

1673-5412（2014）03-0225-05

2013-10-17）

张东伟（1977-），男，主治医师，主要从事中西医结合肿瘤的临床、科研、教学工作。F-mail：zdwhf1977@163.com