共刺激分子B7-CD28在肿瘤免疫研究中的进展

杨露 孙宏伟 柳星 秦宝丽

·综述·

共刺激分子B7-CD28在肿瘤免疫研究中的进展

杨露 孙宏伟 柳星 秦宝丽

抗肿瘤免疫以细胞免疫为主, 共刺激分子发挥了相当重要的作用。B7-CD28是激发机体抗肿瘤免疫应答的共刺激信号,由于肿瘤细胞缺乏B7分子的表达,机体抗肿瘤作用显著降低。转基因治疗后,可以使机体重新获得对肿瘤的主动免疫应答能力。

共刺激分子；B7-CD28；肿瘤免疫；基因治疗

在特异性T细胞激活过程中, 需要T细胞受体传导抗原特异性信号, 还需要非特异性共刺激信号辅助［1］。T细胞表面抗原CD28是重要的共刺激分子, 与其配体B7(B7-1或B7-2 )结合可刺激T细胞增殖和IL-2转录。B7-CD28/CTLA-4共刺激途径可能是T细胞反应的重要监管机构之一, 对其不断深入研究, 给肿瘤的致病机制及免疫治疗的提供了新的方向。现就共刺激分子B7-CD28与肿瘤免疫在基础与临床中的研究进展作一综述。

1 B7-CD28共刺激分子的概述

B7主要表达于B细胞表面, 是一种重要的B细胞激活抗原。B7抗原主要包括3类分子：B7-1(CD80)、B7-2(CD86)及B7-3［2］。B7-1、B7-2存在于活化的T细胞、B细胞、树突细胞及IFN-r活化的单核细胞中。另外, B7-2的表达早于B7-1, 在T细胞激活初期, 由B7-2提供T细胞活化所需要的共刺激信号, B7-1在T细胞克隆增殖中起作用［3］。

B7的配体为CD28/CTLA-4。CD28主要表达于浆细胞、T细胞表面, CTLA-4表达于激活的T细胞、CTL细胞。近年研究表明, CD28为B7-1的配体, CTLA-4为B7-2和B7-3的配体［4］。B7在T细胞激活过程中, B7-CD28结合的信号参与CTL的杀伤效应, 也可发挥协同刺激作用［5］。CD28是T细胞上共刺激分子受体, 有信号传递、增强或放大免疫反应的功能,能够导致IL-2的分泌并使T细胞进入细胞周期。在免疫应答的过程中, 通过调节CD28并维持T细胞存活, 保证特异的免疫应答；同时, 通过调节CTLA-4的表达和细胞因子网络的平衡, 维持免疫应答适度性和有效性。

2 B7-CD28的共刺激作用机制及在肿瘤中的表达

肿瘤特异性抗原活化T细胞需要协同刺激信号和抗原信号的作用。在没有共刺激分子提供的第二信号介导下, 无法活化特异性的T细胞, 使肿瘤逃避机体的免疫监视和制裁［6］。机体对肿瘤细胞的反应由CD8+T淋巴细胞承担, 而CD8+T细胞可识别由自身MHCⅠ呈递的自身抗原, 大多数肿瘤细胞表达肿瘤抗原和MHCⅠ类分子, 因其不表达或低表达B7-1,免疫原性较弱, 所以难以诱导肿瘤特异性T细胞激活［7］。

B7-CD28/CTLA-4共刺激旁路最重要的意义是介导共刺激信号的呈递, 引起T细胞产生细胞因子, 活化增殖、分化成为效应T细胞［8］。共刺激信号的形成, 影响细胞内的生化反应和基因的表达。在肿瘤免疫中, 共刺激信号的传递有三种方式：顺式共刺激、反式共刺激和间接顺式共刺激［9］。

T细胞对肿瘤的反应需要肿瘤抗原多肽由MHC Ⅱ类分子呈递给CD4+T细胞或MHCⅠ类分子提呈给CD8+T细胞［10］。B7协同诱导的CD8+T细胞抗肿瘤作用需要CD8+T细胞的辅助, 活化的CD4+T细胞可产生多种淋巴因子, 扩大CTL反应。

B7-CD28结合后激活Th1和Th2细胞, 诱导Thl细胞增殖分化, 或者直接利用Th1型细胞因子促进恢复机体细胞免疫功能, 激活抗肿瘤免疫应答, 进而达到抗肿瘤的目的。随着对B7-CD28/CTLA-4共刺激途径的不断深入研究, 可为疾病的预防和治疗开辟一条新途径［11］。

3 B7-CD28在肿瘤免疫中的应用

尽管动物体内的免疫学研究提示共刺激分子有希望用于人类肿瘤的免疫治疗,但是应用于临床前有许多问题需要解决,如何有效地激活抗肿瘤效应T细胞, 如何有效地提供共刺激信号等［12］。

3.1 转基因治疗肿瘤 实验证实共刺激分子要发挥最大效应需要和抗原以“物理接触”的方式呈递［13］。大多数肿瘤模型中,目的基因都通过体外基因转染方案转至肿瘤细胞。体内基因表达水平不高、转移效率低下等因素亦影响其临床应用。

实验者［14］应用低免疫原性的K1735肿瘤细胞注入同系小鼠, 不能诱发排斥反应；转B7基因的K1735肿瘤细胞注入未经免疫的同系小鼠, 则发生急性排斥反应。所以, 将B7基因导人肿瘤细胞, 提高CTL的活性, 能起到杀伤肿瘤细胞的作用。

3.2 生物学方法治疗肿瘤 另外一种提供共刺激信号激活肿瘤CTL的方法是应用相关受体的配体或单抗。如抗4-1BB单抗［15］可诱导机体清除已经形成的肿瘤。抗CTLA-4单抗能阻断其介导的T细胞抑制信号, 也证实有体内治疗作用。但是, 抗CD28单抗没有显示有效的治疗作用。因此, 单抗在影响产生局部免疫反应的组织中分布方式可能不同, 还可能在体内产生共刺激T细胞以外的功能。

4 小结

肿瘤免疫一直以来是肿瘤学者和免疫学者大力研究的前言问题。肿瘤在人体免疫作用下依然能够发展、转移, 说明肿瘤也有自己的保护机制。B7分子与CD28/CTLA-4的反应为T细胞的活化提供关键的协同刺激信号。B7分子在肿瘤细胞上的表达, 可以协同激活CD28CTL和CD4+T细胞, 具有明显的抗肿瘤作用。转基因B7分子对肿瘤特异性T细胞的协同刺激作用, 为探索肿瘤基因治疗的新途径提供了新的靶点。对共刺激作用与细胞免疫的深入研究, 为增强肿瘤患者的免疫机能, 提供了新的治疗策略。

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Progress of costimulatory molecules B7-CD28in tumor immunity

YANG Lu, SUN Hong-wei, LIU Xing, et al.Dalian Medical University, Dalian 116044, China

Costimulatory molecules play a vital role of cell-mediated immunity, which is main component of anti-tumor immunity.As one kind of costimulatory molecules, B7-CD28is to stimulate anti-tumor immune response.Due to lack of expression of B7-CD28molecules in tumor cells, the body’s anti-tumor effect was significantly reduced.Then the body would regain active immune response capability after gene therapy reexpressed B7-CD28 in tumor cells.

Costimulatory molecules; B7-CD28；Tumor immunity; Gene therapy

116044 大连医科大学七年制(杨露)；辽宁省肿瘤医院内二科(孙宏伟 柳星 秦宝丽)