阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者颞横回氢质子波谱研究

宋冬梅 张继华 刘涛△ 吕欣 薛静 王宝山

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)与感音神经性聋是耳鼻咽喉科常见疾病[1,2]，研究表明OSAHS患者感音神经性聋的发病率较正常人群高[3]。OSAHS患者睡眠时反复气道阻塞致机体周期性慢性间断缺氧(chronic intermittent hypoxia,CIH)，引起患者体内氧化应激、促炎及促凝因子增多，是造成OSAHS患者血管内皮功能受损、细胞代谢障碍乃至凋亡的主要病理生理基础[4]，由此产生的听皮层神经细胞代谢功能障碍以及耳蜗血管纹受损可能是感音神经性聋发生的早期病理生理基础，具体机制有待于进一步研究[3]。磁共振波谱技术是目前唯一利用核磁共振和化学位移原理对组织器官能量代谢、生化改变及化合物定量分析的无创性技术[5]，因此，本研究拟通过磁共振氢质子波谱(1H magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)检测OSAHS患者颞横回听皮层区的神经细胞代谢产物的变化，探讨1H—MRS对于OSAHS患者听皮层神经细胞受损的早期预警作用。

1 对象与方法

1.1研究对象 随机筛选2012年7月到2013年3月首诊于河北医科大学第一医院耳鼻咽喉头颈外科符合诊断标准[6]的OSAHS患者95例患者为研究对象，其中男67例，女28例，年龄48～59岁，平均52.21±5.34岁，病程5～10年，平均8.2±2.1年，均排除高血压、糖尿病、中耳炎、老年性聋、听力损失家族史、耳毒性药物应用史及噪声接触史等，既往无听力损失病史。根据AHI 将OSAHS患者分为轻度和中重度组,轻度26 例,其中男18 例,女8 例,平均47.37 ±4.63岁；中重度69 例,其中男49 例,女20 例,平均49.44±5.32岁。根据500、1 000、2 000、4 000 Hz纯音听阈平均值>25 dB HL诊断为感音神经性聋[7]，25～40 dB HL为轻度聋，>40 dB HL为中度及以上聋，将本组患者分为OSAHS并耳聋组45例(双耳聋组18例，左耳聋组15例，右耳聋组12例)，其中轻度聋29例，平均年龄47.34±4.83岁，中度及以上聋16例，平均51.57±3.72岁；余50例纯音听阈正常者为单纯OSAHS组，平均年龄48.56±5.23岁，平均病程6.7±1.3年。正常对照组为随机普查的健康志愿者，男10例，女5例；年龄48～56岁，平均51.88±6.39岁，纯音测听、PSG检查结果均正常，排除神经、精神疾病，肺部疾患，无严重烟、酒等物质滥用情况。各组患者年龄无统计学差异。

1.21H—MRS检查 各组对象分别进行1H-MRS扫描检查。受试者平卧，头部周围衬硬海绵垫，防止受试者在检查过程中头部活动。数据采集应用G.E3.0T超导磁共振扫描仪，8通道标准正交头颅线圈；用T2WI 横断位像定位,采样于双侧颞叶横回区域MEG显示异常的区域及对侧相应区域,测量的体素大小为2 cm ×2 cm ×2 cm。用PROBE-P 序列，TR/TE 1 500/ 35 ms ,128 激励,8 次无水抑制扫描。匀场,发射/接受增益调节,无水抑制扫描均由自动预扫描程序完成，使FWHM/<7 Hz (分辨率<0.1 ppm) ,水抑制程度99% ,一侧的扫描时间为3’48"(图1)。PROBE-P 序列有3个主要波峰:N-乙酰天门冬氨酸(NAA)峰位于2.0 ppm ,肌酸(Cr)峰位于3.0 ppm，胆碱(Cho)峰位于3.2 ppm,肌醇(mI)峰位于3.56 ppm。用测得的各峰下面积分别计算NAA/Cr、Cho/Cr、mI/Cr、NAA/Cho比值，进行相对浓度半定量分析。

1.3统计学方法 采用SPSS16.0软件进行统计学分析，对正态数据采用t检验，非正态数据采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义，诊断的敏感性和特异性用接受者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)法计算。

2 结果

2.1正常对照组与单纯OSAHS组听皮层神经细胞代谢产物比较 正常对照组左右耳所对应的听皮层代谢产物NAA/Cho高于OSAHS组，而mI/Cr、NAA/Cr低于单纯OSAHS组，差异均有统计学意义(P<0.05)(表1)。

2.2OSAHS并双耳聋组与正常对照组及单纯OSAHS组听皮层神经细胞代谢产物比较 OSAHS并双耳聋组NAA/Cho低于正常对照组， Cho/Cr、mI/Cr高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。OSAHS并双耳聋组NAA/Cho低于单纯OSAHS组 ，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

2.3OSAHS并左耳聋组患侧与对侧及正常对照组比较结果 OSAHS并左耳聋组患侧Cho/Cr高于正常对照组左耳，NAA/Cr和NAA/Cho低于正常对照组左耳，差异有统计学意义(P<0.05)；健侧NAA/Cho稍低于正常对照左耳，差异有统计学意义(P<0.05)；OSAHS并左耳聋组患侧mI/Cr稍高于健侧(P<0.05)(表3)。

2.4OSAHS并右耳聋组患侧与对侧及正常对照组比较结果 OSAHS并右耳聋组患侧Cho/Cr高于正常对照组，NAA/Cho低于正常对照组(P<0.05)；健侧NAA/Cr和NAA/Cho低于正常对照组，Cho/Cr和mI/Cr高于正常对照组(P<0.05)；OSAHS并右耳聋组患侧NAA/Cr高于健侧(P<0.05)(表4)。

表1 正常对照组与单纯OSAHS组左右耳对应听皮层区神经代谢产物比值比较

注：*与正常对照组同例耳比较，P<0.05

表2 OSAHS并双耳聋组与正常对照组及单纯OSAHS组听皮层区神经代谢产物比值比较

注：*与正常对照组比较，P<0.05；△与单纯OSAHS组比较，P<0.05

表3 OSAHS并左耳聋组患侧、健侧与正常对照组左侧对应听皮层区神经代谢产物比值比较

注：*与正常对照组左耳比较，P<0.05；△与同组健侧比较，P<0.05

表4 OSAHS并右耳聋组患侧、健侧与正常对照组右耳对应听皮层区神经代谢产物比值比较

注：*与正常对照组右耳比较，P<0.05；△与同组健侧比较，P<0.05

2.5ROC曲线分析结果 对OSAHS并双侧耳聋组与单纯OSAHS组听皮层神经代谢产物定量值进行统计学分析，发现NAA/Cho比值在1.69处时，其诊断的灵敏度为100%，特异度为93%，可以作为筛查OSHAS患者并发感音神经性聋的特异性指标，其ROC曲线下面积为73%，而NAA/Cr、Cho/Cr的ROC曲线下面积均小于50%，准确性较低，不宜作为筛查指标。

3 讨论

1H-MRS 检测的脑内代谢物常有NAA、Cho、Cr、mI、乳酸、自由脂、谷氨酰胺和谷氨酸复合物以及氨基酸等[8]，NAA主要存在于神经元内， 在正常人脑1H-MRS 中，NAA 处于高峰部位，存在于成熟的神经元和神经突起内，被公认为神经元的标志物。NAA 除了反映神经元的缺失外,对判断神经元功能更为敏感[9]；目前认为灰质NAA 水平下降反映神经元的死亡或损伤以及神经代谢状态的改变； 胆碱反映脑内总的胆碱量(tCho)，是细胞膜磷脂代谢的中间产物，神经细胞膜、髓鞘和神经脂类崩解以及胶质细胞增生、神经细胞膜修复等因素都可导致Cho 浓度升高，由此反映细胞病理代偿状态的程度。因此，NAA增高主要反映神经细胞的活力加强，减少主要反映神经元细胞不可逆的减少或死亡，Cho升高主要反映神经细胞的损坏，故NAA/Cho值升高与降低更能提示神经细胞的健康与受损情况。本研究选取颞横回区域中NAA 、Cho 、 Cr、 mI这四种重要的神经代谢产物进行对比观察，从文中结果看，单纯OSAHS组患者听皮层神经细胞的NAA/Cho比值明显低于正常对照组，而Cho/Cr、mI/Cr 比值明显高于正常对照组，提示OSAHS患者的脑部颞横回区(听皮层区)神经细胞已受损，这一研究结果与陈贤明等针对7例老年性聋患者听皮层的氢质子磁共振波谱研究结果一致[10]，提示OSAHS患者脑部颞横回听区神经细胞出现了与感音神经性聋一致的代谢损伤。

进一步针对OSAHS并耳聋与单纯OSAHS患者的比较研究显示，与单纯OSAHS患者相比，OSAHS并耳聋患者听皮层神经细胞的NAA/Cr比值下降，Cho/Cr比值上升，但无统计学意义，NAA/Cho比值明显降低并具有统计学意义，提示OSAHS并耳聋组患者颞横回听皮层区的神经元细胞出现了比单纯OSAHS患者更加严重的损伤。根据上述结果可以推测OSAHS患者在未发生耳聋时早期已经存在听皮层区神经细胞的损伤，而NAA/Cho比值有可能成为较可靠的早期判断指标。

另外，本研究中15例左耳聋患者和12例右耳聋患者其健耳所对应的听皮层区NAA/Cho与正常对照组对应区域比较也明显降低，其自身患侧与健侧没有明显差异，提示OSAHS并单侧耳聋患者的健侧听皮层神经细胞可能与患侧同样受损，其余NAA、Cho、mI等神经代谢产物的变化还有待于进一步考证。

ROC用于诊断准确性评价具有很多优点，被公认为是衡量诊断信息和决策质量的最佳方法。本研究通过对单纯OSHAS组与OSAHS并耳聋组的神经代谢产物比值进行ROC曲线分析，可见NAA/Cho比值在1.69处数值可以用作临床界定OSAHS患者患神经性聋的临界值，为以后的OSAHS患者人群进行感音神经性聋的预警以及早期干预提供了有价值的临床参考依据。而文中其余神经代谢产物指标的准确性<50%，有待于进一步研究考证。

综上所述，OSAHS不伴感音神经性聋患者颞横回听皮层神经细胞出现了早期代谢功能减退征象，与之相比，合并神经性聋的OSAHS患者听皮层神经细胞功能减退更为明显，NAA/Cho有可能作为判断感音神经性听力损失的早期预警指标，今后还将进一步探讨声导抗、言语测听、耳声发射、耳蜗电图、ABR等不同定位检测手段与磁共振氢质子波谱技术检测听皮层神经代谢产物变化的相关性，以进一步明确NAA/Cho等相关神经代谢产物变化作为耳聋早期预警指标的可能性。

4 参考文献

1 Ralls FM, Grigg-Damberger M. Roles of gender, age, race/ethnicity, and residential socioeconomics in obstructive sleep apnea syndromes[J]. Curr Opin Pulm Med，2012，18:568.

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4 Wang B, Yan B, Song D , et al. Chronic intermittent hypoxia down-regulates endothelial nitric oxide synthase expression by an NF-κB-dependent mechanism[J]. Sleep Med，2013，14:165.

5 陈贤明，梁永辉，陈自谦，等． 突发性聋患者急性期听皮层代谢1H-MRS研究[J]． 听力学及言语疾病杂志，2011，19:525.

6 中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊疗指南(2011年修订版)[J]．中华结核和呼吸杂志，2012,35:9.

7 李富德，梁瑞敏，陈晨．急性低频感音神经性聋临床发病特征和诊断[J]．听力学及言语疾病杂志, 2008, 16:285.

8 Haga KK, Khor YP, Farrall A, et al. A systematic review of brain metabolite changes, measured with1H-magnetic resonance spectroscopy, in healthy aging[J]. Neurobiol Aging, 2009,30:353.

9 Bertolino A , Sciota D , Brudaglio F , et al . Working memory deficits and levels of N2 acetylaspartate in patients with schizophreniform disorder[J]. Am J Psychiat, 2003，160:4 832.

10 陈贤明，窦晓晴，梁永辉，等．老年性聋患者听皮层磁共振波谱分析[J]．中华耳鼻喉头颈外科杂志，2012，47:852.