扶正化瘀胶囊联合派罗欣对丙型肝炎肝纤维化的干预作用研究*

黄利华，胡敏涛，姚上志，张 波，蒲云川，裴 豪

(无锡市第五人民医院传染科，江苏无锡 214000)

肝纤维化是指肝组织内细胞外基质(ECM)过度增生与异常沉积所导致肝脏结构和功能发生异常改变的1种病理变化。形态上表现为肝窦毛细血管化与肝小叶内纤维化;功能上可引起肝功能减退、门静脉高压等[1]。中医学没有肝纤维化这一病名，中医认为肝纤维化的病机为正衰邪盛、本虚标实。正衰为正气不足，邪盛为湿热毒亢盛;本虚为肝肾亏损，标实为湿热毒瘀互结，主要发生在肝积、肝癖、黄疸、瘕积、胁痛、臌胀等病变的过程中[2]，故其基本治法应为“益气养阴，活血化瘀”。扶正化瘀胶囊有活血祛瘀、益精养肝功效，正好针对慢性肝炎肝纤维化、肝硬化的“瘀血内结、正气虚弱”机理。迄今为止，尚未见到将扶正化瘀胶囊用于慢性丙型肝炎所致的肝纤维化及肝硬化治疗中的研究，也未见到与干扰素联用的报道。本研究即观察扶正化瘀胶囊联合派罗欣治疗丙型肝炎肝纤维化的患者，观察对肝纤维化的改善作用。

1 资料与方法

1.1 病例选择

入组65例，均来自本院感染科，基因型为1b，均符合2008年中华医学会《丙型肝炎防治指南》诊断标准，且经血清学和彩色多普勒超声、CT诊断明确。排除混合感染甲、乙、戊型肝炎病毒及HIV病毒等感染，治疗前6个月未接受其他抗病毒治疗及免疫调节剂治疗。随机分为治疗组和对照组，其中治疗组35例，对照组30例，2组患者基本人口学特征见表1，2组在性别、年龄、病程等特征方面差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 2组患者基本人口学特征

1.2 治疗方法

对照组采用派罗欣(上海罗氏制药有限公司)180 ug/周联合利巴韦林900 mg/d的标准治疗，疗程48周。治疗组在对照组基础上加用扶正化瘀胶囊(上海黄海制药有限责任公司，0.3 g/粒)，每次5粒，每日3次，疗程48周。2组病例在一般护肝治疗上差异无统计学意义(给予肌苷、维生素C、甘草酸二胺胶囊等)。

1.3 观察方法

2组患者均在治疗前、结束后检查以下项目:①肝功能;②血清肝纤维化4项指标:PCⅢ(III型前胶原)、Ⅳ-C(Ⅳ型胶原)、LN(层黏连蛋白)、HA(透明质酸酶);③肝脾B超检查(门脉主干宽度、脾脏厚度、脾静脉内径)。

1.4 疗效评价标准

显效:症状和体征消失或明显改善，肝功能恢复正常，血清纤维化指标中HA下降60%以上，或PCⅢ、LN、Ⅳ-C中有2项指标下降60%以上，门脉主干内径、脾静脉内径、脾脏厚度明显缩小;有效:症状及体征减轻或稳定，肝功能好转但未恢复正常，血清纤维化指标中HA下降40%以上，或PCⅢ、LN、Ⅳ-C中有2项指标下降40%以上，门脉主干内径、脾静脉内径、脾脏百度明显缩小;无效:未达到以上标准者。

1.5 统计学方法

计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。

2 结果

2.1 有效率比较

表2显示，48周疗程结束后，治疗组比对照组有效率明显高，治疗组明显优于对照组。

表2 治疗组和对照组有效率比较

2.2 肝脏功能的变化。

治疗48周后，2组与治疗前比较ALT、AST和TBIL都有明显降低(P＜0.05)，但对照组ALB没有明显改善，而治疗组ALB明显升高。治疗48周后，治疗组与对照组比较，治疗组TBIL有明显下降，ALB有明显升高。

表3 2组患者治疗前后肝功能指标变化(s)

表3 2组患者治疗前后肝功能指标变化(s)

注:与本组治疗前比较:*P＜0.05;与对照组治疗后比较:△P＜0.05

对照组治疗组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后ALT(U/L)252.4±124.9 123.4±88.1* 258.8±118.6 118.3±75.2*AST(U/L)220.5± 89.1 121.3±71.7* 233.3± 95.7 109.4±78.8*TBIL(umol/L)118.1± 58.9 75.1±31.8* 123.4± 66.7 41.9±35.8＊△ALB(g/L)29.8± 16.3 31.9±18.6 28.4± 17.5 37.1±14.2＊△

2.3 血清肝纤维化指标变化

治疗48周后，对照组与治疗前比较仅有PCⅢ和HA 2项指标获得改善(P＜0.05)，而治疗组与治疗前比较PCⅢ、Ⅳ-C、LN和HA 4项指标均有明显改善(P＜0.05)。更为重要的是，治疗48周后，治疗组肝纤维化4项指标均比对照组低，说明联合应用扶正化瘀胶囊比派罗欣单独应用对肝纤维化4项指标有更好的改善作用。

表4 2组患者治疗前后肝纤维化指标比较(s)

表4 2组患者治疗前后肝纤维化指标比较(s)

注:与本组治疗前比较:*P＜0.05;与对照组治疗后比较:△P＜0.05

对照组治疗组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后PCⅢ(ng/mL)249.8±60.8 212.7±60.2* 260.7±63.9 130.5±40.7＊△Ⅳ-C(ng/mL)221.7±48.1 198.1±50.9 233.9±44.1 150.4±49.1＊△LN(ng/mL)189.3±66.5 160.5±48.8 190.3±58.2 89.1±42.7＊△HA(ng/mL)298.3±144.1 159.1±65.1* 288.2±156.4 70.2±44.8＊△

2.4 2组患者治疗前后肝脾彩色B超检测情况

治疗48周后，对照组与治疗前比较，仅门静脉直径指标获得改善，而治疗组门静脉直径、脾脏厚度和脾静脉内径均有明显改善(P＜0.05)。但治疗48周后，治疗组与对照组之间差异无统计学意义(P＞0.05)。

表5 2组患者治疗前后肝脾影像学(B超)指标比较(s)

表5 2组患者治疗前后肝脾影像学(B超)指标比较(s)

注:与本组治疗前比较:*P＜0.05

对照组治疗组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后门静脉直径(cm)13.4±2.1 11.8±1.5* 13.2±1.8 11.5±1.6*脾 脏 厚 度(cm)44.7±9.6 40.8±8.6 45.2±8.7 38.8±7.7*脾静脉内径(cm)10.5±1.5 9.8±1.4 10.6±1.8 8.7±0.9*

3 讨论

肝纤维化是慢性肝损伤的后果，是一种可逆性的创伤修复过程，与肝脏炎症反应和肝细胞再生共同构成机体抗损伤反应，其中丙型肝炎是造成肝纤维化的重要原因之一。研究表明，有20% ～25%的丙肝患者最终发展成肝硬化[3]。慢性丙型肝炎肝纤维化的主要病理机制是由于HCV病毒复制诱发机体抗病毒免疫应答，对肝细胞造成免疫损伤，肝脏持续不断地进行损伤和修复所导致。派罗欣联合利巴韦林治疗丙型肝炎已经成为国际指南推荐的标准治疗方案[4，5]。Fried 等研究，PegIFNa-2a 与 RBV 联用基因 I型患者的 EVR达到 69%，SVR达到56%[6]，IFN对肝纤维化或早期肝硬化(进展性肝病)的治疗有相当重要的意义，因为清除病毒能够改善炎症、抑制病变进展，甚至可以使肝纤维化程度减轻[7，8]，防止发展成为晚期肝硬化及肝细胞癌[9]。在本研究中，我们也观察到用派罗欣和RBV联合使用也能够明显改善肝脏损伤，减轻肝纤维化程度。

从中医辨证来看，肝纤维化病机关键是湿热毒郁结、肝脾肾损伤。血瘀是主要起因，湿热瘀毒难尽是持续因素，正气虚弱是内因和转归，肝络瘀阻是病理基础，肝肾阴虚乃至肝脾肾损伤是演变结果[10]。临床治疗多以益气化瘀、活血化痰、扶正化瘀、软坚散结或滋补肝肾为主。对于丙型肝炎肝纤维化来说，抗病毒治疗是其根本，临床以“抗病毒、增免疫、保肝护肝、抗纤维化”为基本目的和治疗原则。中医药治疗肝纤维化以病机为基础，辨证施治，治则以活血化瘀为基础，辨证滋补肝肾或温补脾肾。扶正化瘀胶囊为纯中药复方制剂，其中的桃仁有活血化瘀功效;丹参既可助桃仁活血化瘀，又有凉血养血之功;冬虫夏草(采用虫草菌丝)补虚损、益精气，为扶正补虚之要药;七叶胆(绞股蓝)有清热解毒补虚作用;松花粉补虚损、入肝经;五味子酸味入肝，为引经药，用于肝纤维化属“瘀血阻络，肝肾有足”证者，症见胁下痞块、胁肋疼痛、面色晦暗，或见赤缕红斑、腰膝酸软、疲倦乏力、头晕目涩、舌质暗红或有瘀斑、苔薄或微黄、脉弦细。扶正化瘀胶囊已经广泛应用于乙型肝炎肝纤维化的治疗，且疗效确切[11，12]。但迄今为止还没有扶正化瘀胶囊用于丙型肝炎肝纤维化的研究报道。本研究显示，对丙型肝炎肝纤维化患者进行派罗欣抗病毒治疗基础上联合扶正化瘀胶囊，与单用派罗欣抗病毒治疗比较有更为明显的改善肝脏功能和改善肝纤维化的作用。

[1]Schuppan D，Afdhal NH.Liver cirrhosisM[J].Lancet，2008，371(9615):838-851.

[2]牛建昭.器官纤维化基础及中医药防治[J].北京:人民卫生出版社，2008:205-207，233-249.

[3]Rodger AJ，Roberts S，Lanigan A，et al.Assessment of longterm outcomes of community-acquired hepatitis C infection in a cohort with sera stored from 1971 ～ 1975[J].Hepatology，2000，32:582-587.

[4]Ghany MG， Strader DB， Thomas DL， etal. Diagnosis，management，and treatment of hepatitis C:an update[J].Hepatology，2009，49(4):1335-1374.

[5]European Association of the Study of the Liver，2011 European Association of the Study of the Liver hepatitis C virus clinical practice guidelines[J].Liver Int，2012，32(1):2-8.

[6]Fried MW，Shiffman ML，Reddy KR，et al.Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection[J].N Engl J Med，2002，347(13):975-982.

[7]Shiratori Y， ImazekiF， Moriyama M， etal. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis C who have sustained response to interferon therapy[J].Ann Intern Med，2000，132(7):517-524.

[8]Sobesky R，Mathurin P，Charlotte F，et al.Modeling the impact of interferon alpha treatment on liver fibrosis progression in chronic hepatitis C:a dynamic view.The Multivirc Group[J].Gastroenterology，1999，116(2):378-386.

[9]Yoshida H，Shiratori Y，Moriyama M，et al.Interferon therapy reduces the risk for hepatocellular carcinoma:national surveillance program of cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis C in Japan.IHIT Study Group.Inhibition of Hepatocarcinogenesis by Interferon Therapy[J].Ann Intern Med，1999，131(3):174-181.

[10]姜星火，赵红兵.对慢性乙型肝炎肝纤维化病因病理的认识[J].中国医药导报，2009，6(32):112.

[11]龚亚华，陈建杰，薛建华，等.恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化28例[J].中西医结合肝病杂志，2010，20(2):119-120.

[12]余燕青，周权，冯德云.扶正化瘀胶囊联合核苷类抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎的 meta分析[J].局解手术学杂志，2012，21(1):24-28.