青岛地区缺血性卒中患者抗血小板治疗现况及影响因素分析

张雪萍 陈颜强 白洪忠 王新 邢成名

循证医学证明抗血小板聚集药物是缺血性卒中急性期治疗和二级预防的有效药物之一［1，2］。但临床工作当中，抗血小板药物的应用情况，目前研究较少。为了解青岛地区不同级别医院抗血小板药物在治疗急性缺血性卒中的应用情况，并分析其影响因素。作者对2008年6月至2011年10月就诊于青岛地区市、县、乡13家医院神经科住院的急性卒中患者进行了针对性调查。

1 对象与方法

1.1 研究对象 研究对象来自2008年6月至2011年10月连续就诊于青岛地区市、县、乡13家医院神经科(乡镇医院为内科)住院的急性卒中患者。诊断标准:年龄在18岁以上，均符合1996年全国脑血管病会议制定的诊断标准［3］，并经颅脑CT或MRI证实。排除标准:出血性卒中、资料不完善者排除。

1.2 研究方法

1.2.1 研究内容:制定统一的青岛市缺血性卒中诊治现状调查表，内容包括医院级别、患者的一般人口学资料、危险因素、就诊时国立卫生研究所中风量表(National institute of health stroke scale，NIHSS)评分［4］、住院期间抗血小板药物应用情况等项内容。

1.2.2 研究分组:按医院级别分为市级医院、县级医院、乡镇医院3个级别;按是否应用抗血小板药物分为抗血小板药物组和未用药组，抗血小板药物组进一步按用药种类和方法不同分为单用阿司匹林组、单用氯吡格雷组、阿司匹林联合氯吡格雷组(联合抗血小板治疗组)。按患者年龄大小分为中青年组(＜60岁)、老年组(60～80岁)、高龄组(＞80岁)。按NIHSS高低分为病情轻(NIHSS:0～2)、中(NIHSS:3～6)、重(NIHSS:＞7)3 组［5］。

1.3 统计学分析 应用SPSS 11.0统计软件，计量资料以表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，影响因素应用单因素和多因素Logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共收集病例816例，出血性卒中130例排除，2例因表格录入不完整排除，实际调查缺血性卒中患者684例，其中短暂性脑缺血发作(TIA)患者7.4%(51 例)，脑栓塞 5.5%(38 例)。男性 55.6%(381 例)，平均年龄(66.8 ±12.5)岁，平均 NIHSS(5.8±6.2)。其中市级医院为46.4%(317例)，县级医院41.3%(283 例)，乡镇医院12.2%(84 例)。

2.2 缺血性卒中患者抗血小板药物组和未用药组对比 684例缺血性卒中患者，抗血小板药物组患者90.5%(620 例)，未用药组患者9.5%(64 例)。

2.3 抗血小板药物组和未用药组影响因素单因素分析

2.3.1 医院级别:市级医院抗血小板药物组患者93.7%(297例)，县级医院抗血小板药物组患者91.1%(258例)，乡镇医院抗血小板药物组患者77.4%(65例)。市级医院的缺血性卒中患者应用抗血小板药物的比率最高，乡镇医院最低，差别有统计学意义(F=13.157，P=0.000)。见图1、表 2。

图1 青岛市、县、乡级医院抗血小板药物应用比率

2.3.2 一般人口学因素比较:抗血小板药物组患者年龄(66.5 ±12.5)岁低于未用药组(69.1 ±13.0)岁。其中老年(60～80岁)患者抗血小板药物应用比率高(2组之比分别为58.1%、45.3%)，高龄(80岁以上)患者未用药比率高(2组之比分别为 15.0%和28.1%)。见表2。

表2 是否用抗血小板药物单因素分析 例(%)

2.3.3 患者危险因素比较:抗血小板药物组患者合并高脂血症的比率高(2组之比分别为 39.7%、26.6%)。见表2。

2.3.4 患者病情严重程度比较:抗血小板药物组患者的NIHSS低于未用药组(2组分别为5.42±5.96、8.14 ±8.71)，差异有统计学意义(P ＜0.05)。

2.3.5 患者合用其他药物比较:抗血小板药物组患者多合用抗凝药(华法令、肝素、低分子肝素)，最常用的是低分子肝素。但是，未用抗血小板药物组患者应用华法令的比率高(2组之比分别为4.7%、1.0%)。进一步分析发现，本研究共收集房颤患者50例，18%(9例)的患者应用了华法令(6例患者合用了抗血小板药物)，未用华法令的患者41例，98%(40例)应用了抗血小板药物。在治疗合并症方面，抗血小板药物组患者合用调脂药的比率高(2组之比分别为61.4%、14.1%)。

2.4 抗血小板药物组和未用药组影响因素多因素分析 多因素logistic回归分析发现，医院级别，患者不同的年龄组、合并糖尿病，以及抗凝剂、调脂药的应用情况对抗血小板药物的应用均有显著性影响。而患者的平均年龄、既往高脂血症病史、吸烟史、病情严重程度、应用中药制剂方面对抗血小板药物的应用无显著性影响。住院期间应用调脂药的患者最明显，其应用抗血小板药物的比率是没有用调脂药的患者的7倍多。用抗凝剂的患者，合用抗血小板药物的比率是没有用抗凝剂的患者的3倍。另外医院级别越高、年龄组越低，患者越有可能应用抗血小板药物(OR分别为0.517、0.467)。患者无糖尿病病史，应用抗血小板药物的可能性也较大。见表3。

表3 是否用抗血小板多因素logitic回归分析

2.5 不同种类抗血小板药物应用情况对比

2.5.1 620例缺血性卒中患者应用了抗血小板药，根据应用抗血小板药物的种类和方法分为单用阿司匹林组、单用氯吡格雷组、阿司匹林联合氯吡格雷组，其中单用阿司匹林组分别为86.8%(538例)、单用氯吡格雷组4.8%(30 例)、两者联合组 8.5%(53 例)。见图2。

图2 抗血小板药物应用分组

2.5.2 青岛地区市、县、乡3个级别医院应用抗血小板药物应用分组情况:市级医院患者应用抗血小板药物297例，单用阿司匹林组、单用氯吡格雷组、阿司匹林联合氯吡格雷组分别为74.4%(221例)、9.8%(29例)、15.8%(47例)。县级医院患者应用抗血小板药物258例，绝大多数是阿司匹林［97.8%(252例)］，单用氯吡格雷、联合抗血小板治疗的比率低［0.4%(1例)、1.9%(5例)］。乡镇医院患者应用抗血小板药物65例均为单用阿司匹林。见图3。

图3 市、县、乡3级医院抗血小板药物应用分组

2.5.3 抗血小板药物各组对比:医院级别，患者的一般人口学因素，3组抗血小板药物之间比较无显著性差异;用抗血小板药物的各组患者之间危险因素比较既往有冠心病史、动脉支架手术史的患者单用氯吡格雷的比率高，卒中史的患者应用阿司匹林联合氯吡格雷的比率高，单用阿司匹林的比率低(统计值分别为F冠心病 =7.554，P=0.001;F 动脉支架 =8.114，P=0.000;F 卒中 =10.847，P=0.000)。患者高血压史、糖尿病史、高脂血症史、吸烟、饮酒史、房颤史对抗血小板药物种类的选择无显著性影响。见表4。

2.5.3.1 阿司匹林禁忌症:患者合并有阿司匹林应用禁忌症(消化性溃疡史、大出血史、胃部疾病史)时，单用氯吡格雷的比率最高，单用阿司匹林的比率最低(F=3.990，P=0.019)。

2.5.3.2 病情严重程度:联合抗血小板治疗组的患者NIHSS最低，单用阿司匹林组 NIHSS最高(F=9.841，P=0.000)。其中轻症患者(NIHSS:0 ～2)单用阿司匹林的比率最低，单用氯吡格雷次之、联合抗血小板治疗的比率高(3组比率分别为:38.7%、50%、63.4%)。而重症患者(NIHSS＞7)在3组中比率相反。3组比率分别为:33.3%、23.3%、17.3%。3 组之间的差异有统计学意义(P ＜0.05)。

表4 抗血小板药物各组特点

2.5.3.3 患者合用其他药物比较:合用抗凝剂比较，单用阿司匹林组患者，合用抗凝剂(华法令、肝素、低分子肝素)的比率最高，联合抗血小板治疗组比率最低(F=7.037，P=0.001);合并症用药比较，单用氯吡格雷组的患者合用降压药的比率最高(F=5.587，P=0.003)，联合抗血小板治疗组的患者合用调脂药的比率最高(F=12.444，P=0.000);合用抑酸剂比较，单用阿司匹林组合用抑酸剂的比率最低，单用氯吡格雷组合用的比率最高(F=8.765，P=0.000);合用降糖药和活血化瘀的中药在3组抗血小板药物组中应用差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

抗血小板药物被广泛用于防治卒中、冠心病、血栓性疾病。大量的研究奠定了抗血小板治疗在缺血性卒中防治中的基石地位，新近的抗栓试验协作组汇总分析显示，规范应用阿司匹林使脑卒中高危患者的非致死性卒中发病率减少1/4，血管性死亡减少1/6［6］。因此预防非心源性缺血性卒中或TIA，推荐使用抗血小板药物，降低再发卒中和心血管事件的风险。

本研究发现青岛地区90.5%急性缺血性卒中患者住院期间应用抗血小板药物，这充分说明在临床工作中抗血小板药物已经广泛用于防治卒中。就本地区市、县、乡3个级别医院比较，市级医院患者应用抗血小板药物的比率最高(93.7%)，县级医院次之(91.1%)，乡镇医院比率最低(77.4%)。分析原因可能为市级医院的神经科医生多能掌握卒中治疗的新进展，规范的使用抗血小板药物。而基层乡镇医院由于没有专门的神经科，医务人员多为全科医生，因此对抗血小板药物的应用不规范化。因此，我们建议对基层医院医生进行多种形式的卒中规范化治疗再教育，及时了解最新的卒中防治指南。

3.1 影响抗血小板药物应用的因素

3.1.1 抗血小板药物组患者年龄(66.5±12.5)岁低于未用药组(69.1±13.0)岁。3个年龄组比较，高龄的(80岁以上)卒中患者未用药比率高(2组之比分别为15.0%和28.1%)。这可能由于抗血小板药物有增加出血风险的副作用，特别是阿司匹林有增加消化道出血的风险，因此对于80岁以上的高龄的卒中患者，抗血小板药物有慎用倾向。

3.1.2 患者危险因素:本研究发现合并高脂血症的卒中患者应用抗血小板药物的比率高，因为高脂血症是动脉粥样硬化的基础，并且两者与冠心病、卒中的关系已在很多研究中阐明，神经科医生对此非常熟悉，因此这部分患者住院治疗时更能引起神经科医生的注意，加用抗血小板药物。

合并糖尿病的卒中患者应用抗血小板药物的比率低，因为在本研究中，未用抗血小板药物的糖尿病患者中，重症患者的比率［46%(11例)］高于用抗血小板药物的糖尿病患者［38%(62例)］，这部分重症患者多伴有意识不清、进食困难，并且多需要预防消化道溃疡，因此抗血小板药物应用受限。

3.1.3 病情严重程度:本研究中，病情严重的患者(NIHSS＞7)用抗血小板药物的比率低，轻症患者(NIHSS＜3)用药比率高。因为重症的卒中患者伴有昏迷、置入胃管/严重的饮水呛咳、使用抑酸剂预防消化道出血的比率明显高于轻症患者，而本地区应用的抗血小板药物为阿司匹林和氯吡格雷，这两种药均为口服制剂，昏迷和严重饮水呛咳的卒中患者由于不能正常进食，因此用药受限。并且重症患者出现消化道出血等并发症的几率大，临床上多需要加用抑酸剂来预防，但是阿司匹林具有增加消化道出血风险的不良反应，因此有消化道出血风险的患者在使用抗血小板药物时会比较谨慎。

3.1.4 合并用药:本研究发现应用抗血小板药物的患者同时合用调脂药的比率高于不用抗血小板药物的患者。因为抗血小板治疗的同时进行规范化调脂治疗，是对缺血性卒中的系统性治疗。因此，临床工作中治疗缺血性卒中，给予抗血小板药物的同时多合用调脂药。抗血小板药物组的患者多合用抗凝剂，主要是低分子肝素［39.8%(247例)］，合用的比率远高于未用抗血小板药组［10.9%(7例)］。抗凝治疗主要目的是防止血栓进展，预防复发，病预防深静脉血栓和肺栓塞的发生，但是目前抗凝疗法的有效性和安全性仍有争议。

有研究发现活血化瘀的中药有抗血小板聚集的作用，因此青岛地区缺血性卒中患者应用抗血小板药物的同时多加用活血化瘀的中药，以增强抗血小板的作用。这种用法在本地区比较普遍，但是此类中药缺乏可靠的循证医学证据，有效性有待进一步大规模的临床试验。

3.2 不同种类抗血小板药物的应用情况 青岛地区常用的抗血小板药物有阿司匹林和氯吡格雷。本研究发现青岛地区缺血性卒中患者应用的抗血小板药物主要是阿司匹林(86.8%)，与香港地区研究相似［7］。在所有应用抗血小板药物的患者中，市级医院应用阿司匹林的比率较低，乡镇医院比率最高，县级医院居中(市、县、乡比率分别为 74.4%、97.8%、100%)。阿司匹林作为缺血性卒中二级预防的一线用药，疗效显著，价格低廉，在临床上应用最广泛。

本研究发现单用氯吡格雷的患者的比率低(4.8%)，低于香港地区的研究［7］。市级医院单用氯吡格雷的比率较高，县级医院低，乡镇医院无(市县乡医院分别为9.8%、0.4%、0)。这可能因为氯吡格雷的价格过高而限制了它在县乡镇医院的应用。氯吡格雷作为另一种常用的抗血小板药物，可选择性的与血小板表面的腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合，抑制ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物诱导的血小板聚集，而发挥抗血小板聚集作用。2008AHA/ASA发表了预防缺血性卒中和短暂性脑缺血发作再发卒中的最新建议中，氯吡格雷和阿司匹林均作为预防缺血性卒中的首选药。由于价格过高，目前氯吡格雷多用于在阿司匹林不能耐受或者过敏的患者。同样本研究发现，合并阿司匹林禁忌症的卒中患者单用氯吡格雷的比率最高(6.7%)。另外CURE研究证实，氯吡格雷能使心血管死亡、心肌梗死和脑卒中的发生危险降低20%［8］。因此本研究发现合并冠心病、动脉支架、合用降压药的卒中患者，应用氯吡格雷的比率高。

本研究发现阿司匹林联合氯吡格雷的比率为8.5%，高于香港地区的研究［7］。本地区市、县、乡3个级别医院比较，市级医院联合用药的比率最高(15.8%)，县级医院较低(1.9%)，乡镇医院无联合用药。联合抗血小板治疗组的患者，既往卒中史、合用调脂药的比率高。研究证实阿司匹林和氯吡格雷联用增加出血危险，故不常规推荐用于缺血性脑卒中或TIA患者，除非合并特殊适应证(如血管内支架置入或急性冠脉综合征)。但是本研究发现联合抗血小板治疗组与其他两组比较，患者合并特殊适应症(血管内支架、冠心病史)的比率无明显差异，因此缺血性卒中的联合抗血小板治疗的缺乏足够的证据支持，其安全性和有效性，有待更大规模的临床实验。

同样本研究发现单用阿司匹林、单用氯吡格雷的2组患者平均 NIHSS 高(分别为 5.65 ±5.9、5.10 ±6.1)，并且单用该两种抗血小板药物的患者中重症的比率高(2组分别为33.3%、23.3%)，而联合抗血小板治疗组的患者平均 NIHSS低(3.28±5.6)，分析原因，首先单用该两种抗血小板药物均可作为预防缺血性卒中的首选，联合应用不能增加抗血小板作用，因此缺血性卒中患者不推荐联用，并且联用抗血小板药物使患者出血风险增加，因此重症的患者更不宜联合用药。其次，部分联合用药的患者伴有动脉支架或冠心病合并房颤，因此这部分患者联用抗血小板药物并不是因为卒中，而是因为合并特殊的适应症。

本研究发现，应用抗血小板药物的患者多合用抗凝剂(40.8%)，单用阿司匹林组患者合用抗凝剂的比率最高(45.9%)，抗凝剂种类主要是低分子肝素。阿司匹林联合氯吡格雷组合用抗凝剂的比率最低(32.7%)。抗凝治疗对动脉粥样硬化性卒中和脑栓塞有效，对中重度卒中患者不推荐使用，并且增加出血风险。因此在临床工作中需要注意。

单用氯吡格雷的患者应用抑酸药的比率高(16.7%)，单用阿司匹林的比率低(4.3%)。因为应用抑酸药的卒中患者主要是预防消化道出血，而阿司匹林能增加消化道出血的风险，因此，患者有消化道出血倾向时，尽量避免用阿司匹林。

总之，青岛地区绝大多数缺血性卒中患者应用抗血小板药物，应用抗血小板药物的患者多合用调脂药、抗凝剂。未用抗血小板药物的患者多为高龄(＞80岁)、重症(NIHSS＞7)。

青岛地区应用的抗血小板药物主要是阿司匹林，卒中患者合并阿司匹林禁忌症、冠心病、动脉支架术后，多应用氯吡格雷。应用联合抗血小板治疗的患者多为市级医院的卒中患者，联合抗血小板治疗的证据不足。阿司匹林联合抗凝剂的情况较普遍，出血风险增加应当注意。

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