接触致敏剂治疗重型斑秃疗效及作用机制

（附属菏泽市立医院皮肤科，山东菏泽274015；*菏泽医学专科学校）

接触致敏剂治疗重型斑秃疗效及作用机制

赵莹，晁青＊,陈海莲

（附属菏泽市立医院皮肤科，山东菏泽274015；*菏泽医学专科学校）

目的探讨外用接触致敏剂二苯基环丙烯酮治疗重型斑秃的疗效。方法对15例重型斑秃患者进行二苯基环丙烯酮治疗，详细记录其临床资料、治疗反应、副作用。ELISA检测正常对照组及治疗前、治疗后3个月患者血清细胞因子IFN-γ、IL-5水平。结果有效率为60%，疗效与年龄、发病年龄、病程、维持治疗浓度、脱发面积、甲改变等无明显相关性。与正常对照组相比，15例斑秃患者血清IFN-γ水平显著增高，IL-5水平显著降低（P＜0.05）。经3个月治疗后，斑秃患者血清IFN-γ水平显著减低（P＜0.05），与正常对照组相对持平（P=0.342）。血清IL-5水平显著增高，但仍低于正常对照组（P＜0.05）。结论二苯基环丙烯酮作为一种接触致敏剂，可能是通过引发了迟发型变态反应，降低Th1型细胞因子表达，改变了局部免疫反应类型，而使毛囊周期进入生长期，达到治疗目的。

二苯基环丙烯酮/治疗应用；斑秃/治疗；免疫学

斑秃是一种临床上常见的突然发生的脱发性疾病，发病机制不明，既往研究倾向于认为其是一种以毛囊为靶器官的自身免疫性疾病。斑秃治疗手段主要是局部和系统性使用糖皮质激素，特别是对于重型患者，常需长期使用副作用较大的激素和免疫抑制剂治疗。即便如此，部分患者病情仍然反复、迁延，治疗难度相当大。上世纪八十年代起，国际上开始使用接触致敏剂二苯基环丙烯酮（Diphenylcyclopropenone，DPCP）外用于斑秃皮损，以诱发接触性皮炎，从而治疗斑秃，但国内应用较少。本研究旨在了解接触致敏剂治疗重型斑秃的疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料重型斑秃患者15例，其中男7例，女8例，年龄16～51岁，平均24.5岁。患者脱发面积平均74.5%。病程0.75～12年，平均5.4±3.7年。入选标准为脱发面积大于25%的重型斑秃患者，治疗前两个月未系统性使用糖皮质激素或免疫抑制剂；排除标准为心血管疾病及精神病病史，孕妇及哺乳期妇女，头皮有炎症破损者。患者治疗前皆签署知情同意书。正常对照组10人，年龄性别与斑秃组匹配，无脱发性疾病，2个月内未系统性使用糖皮质激素或免疫抑制剂。

1.2 治疗方法致敏：首次以2%浓度的DPCP丙酮溶液外涂一侧耳后头皮2 cm×2 cm大小致敏。治疗：致敏后2周开始正式治疗，每周1次。随机选取一侧头皮，用低浓度DPCP丙酮溶液外搽，以后每周逐渐增加浓度，以出现红斑、瘙痒的浓度为维持浓度，对侧头皮作空白对照，当用药侧毛发开始明显再生后整个头皮开始治疗。患者应用该疗法治疗时应停用一切内服及外用药物，并在每次治疗后48 h内避免洗头及避光。

1.3 疗效评判选用MacDonald Hulland Norris毛发生长评分系统[1]，即毳毛生长为I级；散在终毛生长为II级；终毛生长，但仍有片状脱发为Ⅲ级；整个头皮终毛生长为Ⅳ级。评分Ⅲ或Ⅳ级归为有效组，若致敏后6个月毛发仍无生长为无效组，即可终止治疗。每次就诊时详细记录患者涂药时间、用药浓度、治疗反应及不良反应。

1.4 实验室检查用酶联免疫吸附法（ELISA)检测治疗前及治疗后3个月患者血清干扰素γ(IFN-γ)、白介素2（IL-2）、白介素4（IL-4）、白介素10（IL-10）。(美国R&D公司试剂盒）。

1.5 统计学处理采用SPSS 13.0软件包进行统计，治疗前后定量资料采用配对资料的符号秩和检验（wilcoxon配对法）进行分析。

2 结果

2.1 疗效15例患者中，9例有效，6例无效，总有效率为60%。有效组中毛发生长评分Ⅲ8级6例，Ⅳ级3例，起效时间为7～20周，平均6.7±5.6周。无效组中评分I级3例，Ⅱ级3例。在治疗过程中出现副作用者4例（局部接触性皮炎2例，头皮局部性色素沉着2例）。疗效与年龄、发病年龄、病程、维持治疗浓度、脱发面积、甲改变等无明显相关性。

2.2 治疗前后血清细胞因子水平治疗组与正常对照组相比，15例斑秃患者血清IFN-γ水平显著增高（P=0.034)，IL-5水平显著降低（P=0.015）。经3个月治疗后，斑秃患者血清IFN-γ水平显著减低（P= 0.045)，与正常对照组相对持平（P=0.342）。血清IL-5水平显著增高（P=0.035)，但仍低于正常对照组（P= 0.047）(见图1）。

图1 治疗组接触致敏剂治疗前后及正常对照组血清细胞因子水平

3 讨论

迄今为止斑秃病因及发病机制尚不清楚，但国内外学者多倾向认为其是遗传易感性的基础上精神神经压力诱发的T细胞介导的针对生长期毛囊的以Th1型反应为特征的自身免疫性疾病[2]。接触致敏剂对斑秃治疗疗效确切，且相对安全。临床上应用的接触致敏剂包括方形酸二丁酯（SADBE）、二硝基氯苯（DNCB）和DPCP。而DPCP因其溶解于丙酮相对稳定，无致畸性、与其他接触过敏源无交叉反应等特性，近来在国内外应用最为广泛。既往研究表明，使用DPCP治疗斑秃的有效率多在50%～60%之间，但各个研究结果差异较大，推测与不同研究者的病例选择、观察时间及疗效评价标准有关[3]。

本研究有效率为60%，与既往研究大抵持平。有研究称接触致敏剂治疗斑秃的有效性与多种临床资料相关，例如使用极低浓度便可诱发过敏反应的斑秃患者有效率较高[4]；而存在甲改变、脱发面积大、病程较长、脱发面积大、发病年龄较小的患者疗效不佳[5]。但也有部分研究表明以上资料与接触致敏剂的疗效无明显相关性[6]，这与本次研究结果相同。

本研究检测了斑秃患者DPCP治疗前后和正常对照组血清细胞因子水平，发现治疗前Th1型细胞因子IFN-γ较正常对照高，而经治疗后IFN-γ显著降低；而斑秃患者血清Th2型细胞因子IL-5浓度较正常人低，经DPCP治疗后增高。综合既往研究和本次实验结果，我们推测DPCP作为一种接触致敏剂，可能是通过引发了迟发型变态反应，重建局部微环境中相关细胞因子的平衡，降低Th1型细胞因子比如IFN-γ的表达，从而打破了斑秃脱发区域内原有的Th1与Th2平衡，改变了局部免疫反应类型，以致有效地影响了毛囊周期信号传导通道，而使毛囊周期进入生长期，达到治疗目的。

[1]Hull SM,Norris JF.Diphencyprone in the treatmentof long-standingalopeciaareata[J].Br JDermatol,1988,119(3):367-374.

2]Cetin E D,Savk E,Uslu M,et al.Investigation of the inflammatory mechanisms in alopecia areata[J].Am J Dermatopathol,2009,31(1): 53-60.

[3]El-Zawahry BM,Bassiouny D A,Khella A,et al.Five-year experience in the treatmentofalopeciaareatawith DPC[J].JEur Acad DermatolVenereol,2010,24(3):264-269.

[4]Gordon PM,Aldrige R D,Mcvittie E,et al.Topical diphencyprone for alopeciaareata:evaluation of48 casesafter30months'follow-up. [J].Br JDermatol,1996,134(5):869-871.

[5]Avgerinou G,Gregoriou S,RigopoulosD,etal.Alopecia areata:topical immunotherapy treatmentwith diphencyprone[J].JEur Acad DermatolVenereol,2008,22(3):320-323.

[6]Firooz A,Bouzari N,Mojtahed F,et al.Topical immunotherapy with diphencyprone in the treatment of extensive and/or long-lasting alopeciaareata.[J].JEur Acad Dermatol Venereol,2005,19(3):393-394.

E ffect and M echanism of Top ical Con tacts Sensitizer Therapy on Severe A lopecia A reata

Zhao Ying,Chao Qing,Chen Hailian
（HezemunicipalHospital Affiliated to HezeMedicalCollege,Heze 274000,Shandong；HezeMedicalCollege）

Ob jectiveTo analyze the effectof topical contacts sensitizer Diphencyprone therapy on severe alopecia areata(AA),and explore itsmechanism.M ethodsRecorded the clinical data,treatment response,side effects of 15 AA patientsunder Diphencyprone treatment in details.ELISA was performed to detect IFN-γ,IL-5 levelsof the normal con⁃trolgroup and AA group before and after threemonths treatment.Resu ltsThe totaleffective rate of of this treatmentwas 60%,and no significant correlation was found between efficacy w ith age,age of onset,duration,therapeutic concentra⁃tions,area of hair lossand nail change.Compared to the controlgroup,15 casesof serum IFN-γlevelswere significant⁃ly higher and IL-5 levelswere significantly lower in AA patients(P＜0.05).A fter threemonths of treatment,serum IFN-γlevels in AA patients significantly reduced(P＜0.05),but relatively samew ith the controlgroup(P=0.342).Serum IL-5 levelswere significantly higher,but still lower than normal controls(P＜0.05).Con clusionAs a sensitizing agent,Di⁃phencyprone probably causes delayed hypersensitivity,reduces expression of Th1-type cytokines,changes the type of lo⁃cal immune response to treatAA.

Diphencyprone/therapeutic use；A lopecia areata/therapy；Immunology

R758.71

A

1008-4118（2014）02-0022-03

2014-04-11

10.3969/j.issn.1008-4118.2014.02.08

山东省科学技术发展计划项目编号2013YD18048