一种循环延长1，3，4-噁二唑-苯链的合成方法

魏丽莹，孟国云，杨付锐，唐怀军

（云南民族大学民族药资源化学国家民委-教育部重点实验室，云南昆明650500）

一种循环延长1，3，4-噁二唑-苯链的合成方法

魏丽莹，孟国云，杨付锐，唐怀军

（云南民族大学民族药资源化学国家民委-教育部重点实验室，云南昆明650500）

1，3，4-噁二唑类化合物因具有独特的生物活性和光电性能而被广泛研究，在医药、有机电子和发光材料等领域具有广泛的应用价值.引入多个1，3，4-噁二唑结构单元，常常可以进一步提高此类化合物的功效性.通过将苯甲醛类化合物上的醛基转化为氰基后，再转化为四唑基，然后由苯四唑类化合物和对甲酰基苯甲酰氯反应生成1，3，4-噁二唑类化合物，此化合物保留了对甲酰基苯甲酰氯带入的醛基，可以进一步地采用相同方法循环反应下去，从而可以得到含有多个1，3，4-噁二唑-苯结构单元的系列链状化合物.

1，3，4-噁二唑；链状化合物；苯甲腈；苯四唑；对甲酰基苯甲酰氯

1，3，4-噁二唑类化合物具有良好的应用价值.如在生物医药领域因具有抗菌、消炎、杀虫、抗癌、抗抑郁等功能而备受重视［1-5］，在有机电子学领域被广泛用作电子传输和空穴阻挡材料［6］，在光学领域则被用作荧光材料和液晶材料［7-8］.1，3，4-噁二唑环是这些化合物的主要功能基团，在合成此类物质时，为了获取更高的功效性，常常需要引入多个1，3，4-噁二唑环［6，8］，如何有序可控地引入一定数目的1，3，4-噁二唑环到目标化合物中是合成化学中值得研究的问题.针对此类问题，本文提供了一种循环延长1，3，4-噁二唑-苯链的合成方法.

1 实验部分

1.1 主要实验试剂和仪器

二氯甲烷、苯（经Na2SO4干燥）、四氢呋喃（THF）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF，经MgSO4干燥后减压蒸馏提纯）、吡啶（经KOH干燥后蒸馏提纯）、硫代硫酸钠、4-叔丁基苯甲醛、迭氮钠、4-甲酰苯甲酸、二氯亚砜、氨水、浓盐酸、碘、氯化铵、无水碳酸钠、氢氧化钾（均为分析纯），Bruker-Avance 400 MHz核磁共振仪.

1.2 化合物的制备及表征

含1，3，4-噁二唑-苯链化合物的合成路线如图1所示.按照图中循环引入1，3，4-噁二唑-苯结构单元的合成方法，可以根据需要合成含有不同数目1，3，4-噁二唑环的有机化合物.本文给出了前2次循环引入1，3，4-噁二唑-苯结构单元的具体实验方法.

1.2.1 4-叔丁基苯腈（1）的合成

将4.30 g（26.5mmol）4-叔丁基苯甲醛，7.42 g（29.2mmol）I2，20mL THF和50mL浓氨水，置于室温下搅拌反应1.5 h，加入Na2S2O3至溶液棕褐色完全消失，倾入分液漏斗，加入100mL水.用CH2Cl2萃取3次（50mL／次），水洗后用无水Na2CO3干燥，过滤，旋转蒸发尽可能除去溶剂，得淡黄色黏稠液体，产率95.0%（4.01 g）.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：7.57（d，3J＝8.40 Hz，2H，ArH），7.47（d，3J＝8.40Hz，2H，ArH），1.35（s，9H，—C（CH3）3）.

1.2.2 5-（4-叔丁基苯基）-1H-四唑（2）的合成

取2.86 g（14.1mmol）干燥的4-叔丁基苯腈（1），14.48 g（270mmol）NH4Cl，17.55 g（270mmol）NaN3，加入到250mLDMF中，于加热至120℃反应72 h，冷却后倾入1 L水中，用盐酸调节pH＝1.0，抽滤，洗涤，充分干燥，得淡黄色固体产物2.83 g，产率80.0%.1H NMR（400 MHz，DMSO-D6），δ：8.03（d，3J＝8.00 Hz，2H，ArH），7.56（d，3J＝8.40Hz，2H，ArH），1.35（s，9H，—C（CH3）3）.

1.2.3 4-甲酰基苯甲酰氯（3）的合成

将1.50 g（10.0mmol）4-甲酰苯甲酸和20mL SOCl2混合回流12 h，过量的SOCl2减压蒸除，2次加入无水苯（10mL／次）再减压蒸除，以尽可能地除去残留的SOCl2，将所得产物保留于烧瓶内冷却待用（瓶口带无水CaCl2干燥管）.

1.2.4 2-（4-甲酰基苯基）-5-（4-叔丁基苯基）-1，3，4-噁二唑（4）的合成

将2.02 g（10.0mmol）已充分干燥的5-（4-叔丁基苯基）-1H-四氮唑（2）溶于无水吡啶（30mL），将所得的溶液缓慢滴加到盛装苯甲酰氯（3）的烧瓶中，氮气保护下，回流反应6 h.冷却，倾入500mL水中，搅拌后静置，抽滤，干燥后过硅胶柱（二氯甲烷作淋洗剂），得白色固体产物2.00 g，产率65.0%.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：10.13（s，1H，-CHO），8.07（d，3J＝8.80 Hz，2H，ArH），8.03（d，3J＝9.60 Hz，2H，ArH），7.55（d，3J＝10.40 Hz，2H，ArH），7.34（d，3J＝10.80 Hz，2H，ArH），1.37（s，9H，—C（CH3）3）.

1.2.5 （4-5-（4-叔丁基苯基）-1，3，4-噁二唑-2-基）苯腈（5）的合成

以2-（4-甲醛基苯基）-5-（4-叔丁基苯基）-1，2，3-噁二唑（4）（1.53 g，5.0mmol）为原料，采用与化合物1完全相同的合成方法进行制备，得白色固体，产率95.0%（1.44 g）.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：8.28（d，3J＝8.42 Hz，2H，ArH），8.09（d，3J＝8.60 Hz，2H，ArH），7.86（d，3J＝8.64 Hz，2H，ArH），7.59（d，3J＝8.60 Hz，2H，ArH），1.40（s，9H，—C（CH3）3）.

1.2.6 5-（4-（5-（4-叔丁基苯基）-1，3，4-噁二唑-2-基）苯基）-1H-四唑（6）的合成

以（4-5-（4-叔丁基苯基）-1，3，4-噁二唑-2-基）苯腈（5）（1.36 g，4.5 mmol）为原料，采用与化合物2完全相同的合成方法进行制备，得白色固体，产率71.5%（1.11 g）.1H NMR（400 MHz，DMSO-D6），δ：8.35（d，3J＝8.80 Hz，2H，ArH），8.28（d，3J＝8.80 Hz，2H，ArH），8.09（d，3J＝8.40 Hz，2H，ArH），7.67（d，3J＝8.40 Hz，2H，ArH），1.33（s，9H，—C（CH3）3）.

1.2.7 （4-5-（4-叔丁基苯基）-1，3，4-噁二唑-2-基）苯甲醛（7）的合成

以5-（4-（5-（4-叔丁基苯基）-1，3，4-噁二唑-2-基）苯基）-1H-四唑（6）（1.04 g，3.0mmol）为原料，采用与化合物4完全相同的合成方法进行制备，得白色固体，产率45.0%（0.61 g）.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：10.10（s，1H，—CHO），8.35（s，4H，ArH），8.25（d，3J＝8.40 Hz，2H，ArH），8.12（d，3J＝8.40 Hz，2H，ArH），7.80（d，3J＝8.40 Hz，2H，ArH），7.60（d，3J＝8.80 Hz，2H，ArH），1.41（s，9H，—C（CH3）3）.

2 结果与讨论

1，3，4-噁二唑环的合成方法有很多种［1-5，7-12］，其中在2个苯环之间插入一个1，3，4-噁二唑环最常用的方法是由苯甲酰肼类化合物与苯甲酰氯类化合物反应生成N-取代二苯甲酰肼类化合物，再用POCl3或SOCl2等强脱水剂进行关环［9-10］，如图2中（a）路线所示.但此方法在本工作中无法使用，因为4-甲酰基苯甲酰氯在与苯甲酰肼类化合物反应时，醛基和酰氯基都会与甲酰基发生反应，且是竞争性的，甲酰肼基会优先与醛基反应生成酰腙类化合物［13］，而几乎不与酰氯基反应得到N-取代二苯甲酰肼类化合物，即2种基团共存时（a）路线反应难以发生，而（b）路线反应则非常容易进行.所以本工作中采用的是苯四唑类化合物与4-甲酰基苯甲酰氯的酰氯基反应一步生成1，3，4-噁二唑环的方法，同时因四唑基不会与醛基发生反应而将其保留到下个循环中.

为得到苯四唑类化合物，采用了先将醛基转化为氰基，再与NaN3和NH4Cl在DMF中反应，这2步反应中的后一步反应为文献［7-8］广泛采用的办法.第1步将醛基转化为氰基的方法较多［7，14-17］，最为常用的是盐酸羟胺法［7，14-16］，但此方法常常需要在DMF中回流或较高温度下加热反应，产率尚可，文献报道值在50%～90%之间.本文中采用了极少被采用的文献［17］中方法，以氨水和碘作为反应试剂，在室温下短暂反应即可获得近乎理论值的转化率.产物上引入叔丁基可以增加产物的溶解性，而醛基不仅是1，3，4-噁二唑-苯链循环增长下去反应所必需的功能团，也常常是此系列化合物在进一步合成其他物质时的活性基团［18］.

通过将苯甲醛类化合物上的醛基转化为氰基后，再转化为四唑基，然后由苯四唑类化合物和对甲酰基苯甲酰氯反应生成1，3，4-噁二唑类化合物，此化合物保留了对甲酰基苯甲氯带入的醛基，可以进一步地采用相同方法循环反应下去，从而可以得到含有多个1，3，4-噁二唑-苯结构单元的系列链状化合物.

［1］RANE R A，BANGALORE P，BORHADE SD，et al.Synthesis and evaluation of novel 4-nitropyrrole-based 1，3，4-oxadiazole derivatives as antimicrobial and anti-tubercular agents［J］.European Journal of Medicinal Chemistry，2013，70：49-58.

［2］BONDOCK S，ADEL S，ETMAN H A，et al.Synthesis and antitumor evaluation of some new 1，3，4-oxadiazole-based heterocycles［J］.European Journal of Medicinal Chemistry，2011，48：192-199.

［3］TANG JF，LV XH，WANG XL，et al.Design，synthesis，biological evaluation and molecular modeling of novel 1，3，4-oxadiazole derivatives based on Vanillic acid as potential immunosuppressive agents［J］.Bioorganic＆Medicinal Chemistry，2012，20（14）：4226-4236.

［4］ZHANG S，LUO Y，HE LQ，et al.Synthesis，biological evaluation，and molecular docking studies of novel 1，3，4-oxadiazole derivatives possessing benzotriazole moiety as FAK inhibitors with anticancer activity［J］.Bioorganic＆Medicinal Chemistry，2013，21（13）：3723-3729.

［5］SURESHBABU V V，VASANTHA B，NAGENDRA G.A facile one-pot synthesis of Na-Z／Boc-protected S-linked 1，3，4-oxadiazole tethered peptidomimetics［J］.Tetrahedron Letters，2012，53（11）：1332-1336.

［6］KULKARNI A P，TONZOLA C J，BABEL A，et al.Electron transport materials for organic light-emitting diodes［J］.Chemistry of Materials，2004，16（23）：4556-4573.

［7］HE Z，KAN CW，HO C L，et al.Light-emitting dyes derived from bifunctional chromophores of diarylamine and oxadiazole：Synthesis，crystal structure，photophysics and electroluminescence［J］.Dyes and Pigments，2011，88（3）：333-343.

［8］PRABHU D D，KUMAR N SS，SIVADASA P，et al.Trigonal 1，3，4-oxadiazole-based blue emitting liquid crystals and gels［J］.The Journal of Physical Chemistry B，2012，116（43）：13071-13080.

［9］李德江，葛正红.2-苯基-5-芳基-1，3，4-噁二唑的合成与表征［J］.合成化学，2004，12（6）：532-535.

［10］CHA SW，CHOISH，KIM K，et al.Synthesis and luminescence properties of four-armed conjugated structures containing 1，3，4-oxadiazole moieties［J］.Journal of Materials Chemistry，2003，13（8）：1900-1904.

［11］DABIRI M，SALEHI P，BAGHBANZADEH M，et al.A facile procedure for the one-pot synthesis of unsymmetrical2，5-disubstituted 1，3，4-oxadiazoles［J］.Tetrahedron Letters，2006，47（39）：6983-6986.

［12］ROSTAMIZADEH S，HOUSAINI S A G.Microwave assisted syntheses of 2，5-disubstituted 1，3，4-oxadiazoles［J］.Tetrahedron Letters，2004，45（47）：8753-8756.

［13］张健，郑长征，张利勤，等.酰腙类化合物及其稀土金属配合物的研究进展［J］.化工技术与开发，2011，40（1）：23-27.

［14］ERMAN M B，SNOW JW，WILLIAMS M J.A new effcient method for the conversion of aldehydes into nitriles using ammonia and hydrogen peroxide［J］.Tetrahedron Letters，2000，41（35）：6749-6752.

［15］LEE T H，TONG K L，SO SK，et al.Synthesis and electroluminescence of thiophene-based bipolar small molecules with different arylamine moieties［J］.Synthetic Metals，2005，155（1）：116-124.

［16］GHOSH P，SUBBA R.FeCl3mediated one-pot route to nitriles［J］.Tetrahedron Letters，2013，54（36）：4885-4887.

［17］CHOU TC，FANG JM，HSU JL，et al.Direct transformation of aldehydes to nitriles using iodine in ammonia water［J］.Tetrahedron Letters，2001，42（6）：1103-1105.

［18］TANG H，TANG H，ZHANG Z，et al.Synthesis，photoluminescent and electroluminescent properties of a novel europium（Ⅲ）complex involving both hole-and electron-transporting functional groups［J］.Synthetic Metals，2009，159（1-2）：72-77.

（责任编辑 王 琳）

A synthetic method for extending the organic chain composed of cyclical 1，3，4-oxadiazole-benzene units

WEI Li-ying，MENG Guo-yun，YANG Fu-rui，TANG Huai-jun
（Key Laboratory of Chemistry in Ethnic Medicinal Resources，State Ethnic Affairs Commission and Ministry of Education，Yunnan Minzu University，Kunming 650500，China）

Due to particular bioactivities and photoelectric properties，organic compounds containing 1，3，4-oxadi-azole have been widely investigated and applied in many fields，such as pharmaceutics，organic electronics and luminescent materials.The performances of these compounds usually would be improved by introducing multiple 1，3， 4-oxadiazole groups.In this paper，a series of chain compounds composed of cyclical 1，3，4-oxadiazole-benzene units were synthesized through the aldehyde group on benzene ring being transformed successively into the cyano and 1H-tetrazole group，and then reacting with 4-formylbenzoyl chloride.Such reactions can be recycled continuously due to a new aldehyde group on benzene ring being introduced in the resultant compounds deriving from 4-formylbenzoyl chloride.

1，3，4-oxadiazole；chain compound；benzonitrile；5-phenyl-1H-tetrazole；4-formylbenzoyl chloride

TQ420.4

A

1672-8513（2014）06-0411-04

2014-01-04.

国家自然科学基金（21262046）；云南省教育厅理工重点项目（2011Z003）；云南民族大学青年基金（11QN05）.

魏丽莹（1986-），女，硕士研究生.主要研究方向：有机光电材料.

唐怀军（1974-），男，博士，副教授，硕士生导师.主要研究方向：有机光电材料.