瑞舒伐他汀对不稳定型心绞痛患者支架术后炎性因子的影响

李敏 张弘宇 张博

不稳定型心绞痛（UA）是冠心病最常见类型，其病理生理基础是在多种因素作用下冠状动脉粥样斑块由“稳定”走向“不稳定”，斑块糜烂、坏死甚至破裂，继发血栓形成。已证明炎症作为动脉硬化过程中多种病理生理改变的基础，贯穿动脉粥样硬化斑块发生和发展的全过程，从最初白细胞附壁，到最终不稳定斑块破裂，大量的炎性因子参与其中发挥了重要作用[1]。自2001年Bayes-Genis等[2]通过对急性冠脉综合征猝死患者尸检发现血清妊娠相关蛋白-A（PAPP-A）可作为预测斑块易损性的炎性因子之一，此后越来越多的研究证实了PAPP-A加快动脉粥样斑块侵蚀及破裂的速度。PAPP-A已成为预测不稳定斑块及心血管事件的新型血清炎症生化标志物[3]。肿瘤坏死因子（TNF-α）由活化的巨噬细胞和单核细胞产生，是机体最重要的炎症细胞之一，参与调节机体的多种免疫和炎症反应[4]。本研究通过观察不同剂量的瑞舒伐他汀对UA患者PCI术后血清PAPP-A和TNF-α的影响，探讨瑞舒伐他汀减少UA患者炎症因子的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年8月-2013年10月本院心内科住院的110例UA患者，经冠状动脉造影证实至少有一支主要血管狭窄≥75%，并植入支架。按照随机数字表法将所有患者分为瑞舒伐他汀20 mg治疗组（高剂量组）55例和瑞舒伐他汀10 mg治疗组（低剂量组）55例。正常对照组为同一时期100例本科住院患者，经冠状动脉造影或冠脉CTA排除冠心病。所有患者入组前未口服过他汀类药物。三组研究对象的一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2 排除标准 严重感染、肺源性心脏病、风湿性心脏病、心肌病、内分泌及风湿系统疾病、严重肝肾功能不全和肿瘤等患者。

表1 两组一般资料的比较

1.3 研究方法 UA组采用冠心病标准化药物治疗，如阿司匹林、氯吡格雷、β-受体阻断剂、硝酸酯类药物、钙离子通道阻滞剂，根据冠脉造影结果植入支架。UA高剂量组手术前后连续口服瑞舒伐他汀20 mg，低剂量组连续口服瑞舒伐他汀10 mg，用药1个月后复查肝功。对照组不服用瑞舒伐他汀。

1.4 检测指标 所有研究对象于入院时、PCI术后1周/1个月清晨空腹抽取肘正中静脉血10 mL，3000 r/min离心15 min，取上层血清置于-70 ℃冰箱保存待测。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测PAPP-A及TNF-α。试剂盒购于厦门慧嘉生物科技有限公司。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（s）表示，治疗前后指标比较采用t检验，同一时间指标比较采用F检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

UA两组术前血清PAPP-A及TNF-α水平均明显高于正常对照组，差异均有统计学意义（P<0.01）；术前，瑞舒伐他汀高、低剂量组患者PAPP-A及TNF-α浓度比较差异无统计学意义（P>0.05）；PCI术后1周UA两组的PAPP-A及TNF-α水平均明显低于术前（P<0.01），但仍高于正常对照组（P<0.01）；PCI术后1个月UA两组的血清PAPP-A及TNF-α水平与正常对照组相比较差异均无统计学差异（P>0.05），但高剂量组与低剂量组相比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表2~3。

表2 PCI术前后PAPP-A水平的比较（s）mIU/L

表2 PCI术前后PAPP-A水平的比较（s）mIU/L

*与对照组比较，P<0.01；△与低剂量组比较，P<0.05；#与术前比较，P<0.01

组别 术前 术后1周 术后1个月高剂量组（n=55）18.57±3.86* 16.07±3.43*#11.74±3.86△#低剂量组（n=55）17.97±3.66* 16.23±3.07*# 12.53±4.14#对照组（n=100）11.75±3.84 11.61±3.09 11.87±4.04

表3 PCI术前后TNF-α水平的比较（s）mIU/L

表3 PCI术前后TNF-α水平的比较（s）mIU/L

*与对照组比较，P<0.01；△与低剂量组比较，P<0.05；#与术前比较，P<0.01

组别 术前 术后1周 术后1个月高剂量组（n=55）4.42±1.98* 3.22±1.19*# 1.81±0.43△#低剂量组（n=55）4.22±1.69* 3.55±1.37*# 1.98±0.52#对照组（n=100）1.78±0.49 1.81±0.47 1.84±0.42

3 讨论

PAPP-A属于金属基质蛋白酶超家族成员，为一种锌离子依赖性蛋白酶，最初在胎盘组织中发现。PAPP-A由单核巨噬细胞和成纤维细胞等多种细胞分泌，释放于血中后裂解胰岛素样生长因子结合蛋白-4，致游离胰岛素样生长因子-1释放增加并使其生物活性增强。胰岛素样生长因子-1可以与平滑肌受体结合，产生一系列信号：促进血管平滑肌细胞（VSMC）增殖，增加炎性因子释放，提高泡沫细胞密度，加速单核细胞和巨噬细胞的聚集和细胞外基质降解等[5-6]。这些生化传导信号最终削减粥样斑块纤维帽的厚度，增加斑块易损性，促使动脉粥样硬化斑块破裂及血管壁构型改变。Overgaard等[7]研究发现，在人体中血管内皮细胞、VSMC等均有PAPP-A表达。而PAPP-A水平不仅是反映易损斑块破裂致死可能性的信号，同时也是预警冠脉事件不良预后的一个重要标志[8]。Consuegra-Sanchez等[9]对663例心绞痛患者追踪随访长达8.8年，发现血清PAPP-A水平高于4.8 mIU/L是全因死亡率的独立预测因子。Bayes-Genis等[2]将心肌梗死与不稳定型心绞痛患者的血中PAPP-2A水平与稳定型心绞痛患者和健康人比较，发现前两者PAPP-2A水平明显高于后两者。若PAPP-2A水平以10 mIU/L为标准，检出急性冠状动脉综合征的敏感性可达89.2%，特异性达81.3%，其敏感性和特异性均高于C反应蛋白和肌钙蛋白I。

TNF-α具有广泛的生物活性，已经被证实存在动脉斑块中，参与动脉硬化的行程[10]。TNF-α诱导脂类和糖类代谢异常，促进极低密度脂蛋白合成、降低高密度脂蛋白水平，增加胰岛素抵抗；TNF-α也可以诱导血管内皮细胞的凋亡，刺激内皮细胞黏附分子的表达及炎症因子生成；抑制一氧化氮合酶的活性，促使血栓形成等从而参与动脉粥样硬化的形成和发展过程[11-12]。刘丽军等[13]实验结果表明，冠心病患者TNF-α水平明显高于对照组（P<0.05）；其中UA组TNF-α水平为（26.95±6.02）ng/L，明显高于稳定型心绞痛组的（23.64±5.87）ng/L（P<0.05）。李了兰[14]探讨血清TNF-α水平测定在冠心病中的临床意义，结果冠心病组患者的血清TNF-α水平为（11.57±3.84）ng/mL，明显高于非冠心病组（P<0.01）。相关性分析发现，冠心病组患者的血清TNF-α水平与Gensini积分呈正相关。

他汀类药物除具有调脂作用外，还有改善血管内皮功能、抗动脉粥样硬化、抑制VSMC增殖和迁移、减少氧自由基产生及抗炎等功能[15]。动物实验表明，应用他汀可降低动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞及单核细胞的含量，增加斑块纤维帽的稳定性，这种作用不依赖于其降脂作用[16]。Iversen等[17]临床研究也证实了他汀类药物除具有降脂作用外，还可以减少粥样斑块体积，稳定粥样斑块、防治动脉粥样硬化斑块的进一步发展甚至逆转斑块进展。程爱娟等[18]对195例临床患者进行研究，结果急性冠脉综合征组血清PAPP-A水平明显高于对照组（P<0.01）；阿托伐他汀他汀治疗后的PAPP-A水平明显低于治疗前，且治疗后高剂量组的PAPP-A水平明显低于低剂量组（P<0.01）。

笔者从临床角度研究结果显示，UA患者血浆PAPP-A及TNF-α水平均明显高于正常对照组，应用瑞舒伐他汀治疗后患者血清PAPP-A和TNF-α水均较治疗前显著下降，且存在剂量依赖性，而经过1个月治疗，炎症因子水平与正常对照组无差异。证实UA患者应用瑞舒伐他汀治疗可起到降低炎症因子浓度，进而达到稳定斑块的作用。瑞舒伐他汀这种既有调节血脂又有抗炎的作用，使之成为防治心血管急性事件的新宠。

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