香黄通便胶囊泻下作用的研究

祁秀玲 陈俊荣 于永军 于 娜 林忠涛 李 鹏 张媛媛

沧州医学高等专科学校，河北沧州 061000

便秘是一种常见症状，病因复杂，有饮食、心理、药物等多种治疗方法。随着社会节奏加快，饮食结构的改变，便秘的发生率逐渐上升。据国外资料报道，慢性便秘的发病率，年轻人为3%，中年人为8%，老年人为20%。据流行病学调查显示，我国慢性便秘的发病率为6.07%。便秘虽为良性疾病，但它不仅严重影响人们的生活质量，而且在结肠癌、心脑血管意外、肝性脑病、乳腺疾病、老年痴呆等疾病的发生中有重要作用。治疗本病的方法很多，西医对此病多采用对症治疗，以刺激性泻药为主，治疗效果不理想，不良反应多，且容易产生依赖性，还可导致肠道神经末梢的损害而加重便秘症状。中医认为便秘的发病原因归纳起来有饮食不节、情志失调、外邪犯胃、禀赋不足等，病机主要是热结、气滞、寒凝、气血阴阳亏虚引起肠道传导失司。便秘的基本病变属大肠传导失常，同时与肺、脾、胃、肝、肾等脏腑的功能失调有关，其病性可概括为寒、热、虚、实四个方面。四者之中，又以虚实为刚，热秘、气秘、冷秘属实，阴阳气血不足的便秘属虚[1]。因此，按照中医辨证论治的指导思想，研制高效低毒、标本兼治的中成药成为当前治疗便秘药物研发的热点。香黄通便胶囊由大黄、木香、盐知母、盐黄柏、陈皮、半夏等十一味中药材组成，通过清热散结、顺气导滞、健脾消食达到润便通便的作用，对便秘的治疗效果非常显著。原始方为全粉入药，制剂工艺简单，服用剂量大，使用不便。通过正交试验优选提取和成型工艺，将原始方提取精制成胶囊剂。本试验主要研究该复方制剂香黄通便胶囊对便秘模型小鼠的泻下作用，比较各组之间是否存在显著性差异，为临床试验奠定基础。

1 材料与方法

1.1 试验材料

1.1.1 试验动物

本试验采用清洁级昆明种小鼠，共50只，体重（20±2）g，雌雄各半，由河北医科大学实验动物研究中心提供，合格证书编号：1310110。

1.1.2 试验药品

盐酸洛哌丁胺（西安杨森只要有限公司提供，批号130218288）；酚酞片（山西新星制药有限公司提供，批号20130101）；香黄通便胶囊（自制样品，批号20130501）；活性炭（石家庄宏森活性炭有限公司提供）；阿拉伯胶粉（天津市北辰方正试剂厂提供，批号20100916）。

1.2 方法

1.2.1 试验用药的配制

1.2.1.1 高剂量香黄通便胶囊混悬液 取香黄通便胶囊内容物4.2 g，加纯化水研磨均匀，定容到20 mL，摇匀后备用。

1.2.1.2 中剂量组香黄通便胶囊混悬液 取香黄通便胶囊内容物2.1 g，加纯化水研磨均匀，定容到20 mL，摇匀后备用。

1.2.1.3 酚酞片混悬液 取酚酞片2片（100 mg），加纯化水研匀后，定容到25 mL，摇匀后备用。

1.2.1.4 盐酸洛哌丁胺胶囊混悬液 取盐酸洛哌丁胺胶囊3粒（6 mg），倾出内容物，加纯化水研匀后定容到20 mL，摇匀后备用。

1.2.1.5 墨汁[2]称取50 g阿拉伯胶粉，加入400 mL纯化水，煮沸，至胶液透明，加入25 g活性炭（活性炭粉末须过180目筛），煮沸3次，冷后加纯化水至500 mL，摇匀后备用。

1.2.1.6 含药墨汁 分别取各药物混悬液和配好的墨汁以体积比2∶3混合，摇匀备用。

1.2.2 便秘小鼠造模及给药

昆明小鼠50只，采用标准饲料喂养，适应性喂养7 d后随机分为五组，分别为正常对照组、模型对照组、香黄通便胶囊高、中剂量组、阳性对照组（酚酞片组），每组动物10只。试验药物组和阳性对照组均每日灌胃给药，灌胃容积为0.2 mL/20 g，注意灌胃前应将混悬液摇匀，并排气。香黄通便胶囊高、中剂量组的给药剂量分别为人体正常推荐剂量的20、10倍，即2.10、1.05 g/kg。阳性对照组酚酞片[3]的给药剂量是人体使用剂量的10倍，即40 mg/kg。正常对照组和模型对照组分别灌胃给予等体积的纯化水。连续灌胃7 d后，各组小鼠禁食不禁水，12 h后，模型对照组、阳性对照组、香黄通便胶囊高、中剂量组经灌胃给予盐酸洛哌丁胺（3.0 mg/kg）[4]混悬液，正常对照组给予同体积的纯化水。给予盐酸洛哌丁胺30 min后，正常对照组给予墨汁灌胃，阳性对照组及香黄通便胶囊高、中剂量组分别灌胃给予含相应药物的墨汁，体积相等，均为0.5 mL/20g。便秘模型复制成功的标志是小鼠外观干瘪、瘦小，体重减轻，小便发黄，出现大便干结，粪便颗粒细小。各组给予墨汁后，即开始计时，每只小鼠均单独喂养（笼内加隔断），笼下垫相同滤纸各两层，记录相关指标。

1.3 观察指标

首次排黑便时间、8 h排便粒数及粪便重量、粪便性状及粪便含水率[5-7]。粪便含水率计算方法：粪便含水率=（干燥前粪便重量-恒重后粪便重量）/干燥前粪便重量×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义[8-9]。

2 结果

模型对照组较正常对照组首次排黑便时间明显延长，8 h排便粒数及粪便重量明显减少，两组之间差异有高度统计学意义（P＜0.01），表明造模成功。阳性对照组与模型对照组相比，首次排黑便时间、8 h排便粒数及粪便重量差异有高度统计学意义（P＜0.01）。香黄通便胶囊中、高剂量组与模型对照组相比，明显缩短便秘小鼠的首便时间，增加便秘小鼠8 h排便粒数及粪便重量，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。香黄通便胶囊高剂量组，与阳性对照组相比，明显缩短便秘小鼠的首便时间，增加便秘小鼠8 h排便粒数及粪便重量，差异有高度统计学意义（P＜0.01）；香黄通便胶囊中剂量组，与阳性对照组相比，明显缩短便秘小鼠的首便时间，增加便秘小鼠8 h排便粒数及粪便重量，差异有统计学意义（P＜0.05及P＜0.01）。小鼠粪便性状，模型对照组较硬，阳性对照组有较多稀便，香黄通便胶囊组粪便较软，增加香黄通便胶囊剂量后粪便含水率增加。见表1。

3 讨论

便秘是多种原因引起的常见病症，主要表现为排便困难，排便时间长，便硬、少，因此缩短排便时间，软化硬质粪便是治疗便秘的主要措施。但是传统的刺激性泻药不良反应多，容易产生依赖性，还可导致肠道神经末梢的损害而加重便秘症状。

目前国内尚无成熟的慢性便秘动物模型可供使用，建模时使用较多的是止泻药，如复方地芬诺酯，考虑到复方地芬诺酯的副作用以及本品在购买时的难度，参考相关文献笔者选择了副作用更小的止泻剂盐酸洛哌丁胺灌胃造模。通过观察造模前后小鼠的一般情况、首次排黑便时间、8 h内排便粒数及重量、小鼠粪便性状及含水率，并对观察结果进行对比，成功建立了小鼠慢性便秘模型。该模型小鼠排便次数减少，肠道传输减慢，与临床上便秘患者的表现极为相似。造模药盐酸洛哌丁胺为阿片受体激动药，通过激动肠壁的μ-阿片受体和阻止乙酰胆碱及前列腺素的释放，拮抗平滑肌收缩，而减少肠蠕动和分泌，延长肠内容物的滞留时间，致使小鼠排便次数减少或排便困难，与便秘临床症状及诊断对比基本相同。同时通过试验观察，本研究模型对照组小鼠在试验过程中无一只死亡，用药后模型对照组小鼠生活习性正常，无异常反应，说明盐酸洛哌丁胺的副作用小，可以用于小鼠便秘模型的建立，为今后的进一步实验提供了基础。

表1 香黄通便胶囊对便秘小鼠排便的影响（x±s，n=10）

小鼠的便秘模型建模成功后，通过进一步实验，从小鼠的首次排便时间、排便粒数及粪便重量、粪便性状及含水率等方面探讨了香黄通便胶囊的部分药理作用。从研究结果看，试验中各给药组对盐酸洛哌丁胺所致便秘模型小鼠的排便功能均有促进作用。香黄通便胶囊高剂量组，与阳性对照组相比，明显缩短便秘小鼠的首便时间，增加便秘小鼠8 h排便粒数及粪便重量，差异具有显著性（P＜0.01）；香黄通便胶囊中剂量组，与阳性对照组相比，明显缩短便秘小鼠的首便时间，增加便秘小鼠8 h排便粒数及粪便重量，差异具有显著性（P＜0.05或P＜0.01）。而且在整个试验观察中，香黄通便胶囊便高、中剂量组的全部小鼠用药后生活习性正常，在试验过程中均无死亡，说明香黄通便胶囊副作用较小。从便秘模型小鼠用药治疗后粪便性状来看，模型对照组较硬，阳性对照组有较多稀便，香黄通便胶囊组粪便较软，增加剂量后粪便湿度增加。说明香黄通便胶囊在推荐剂量下使用，泻下作用缓和而平稳，具有较好的软便、通便功效。本研究显示，香黄通便胶囊作为一种安全有效的治疗便秘的药物具有很好的开发前景，将会产生良好的社会效益和经济效益。但是目前的试验结果只说明香黄通便胶囊具有较好的通便作用，本制剂的全部药理作用还有待于进一步的实验研究。

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