炔雌醇环丙孕酮和二甲双胍联合对改善多囊卵巢综合征患者代谢指标的Meta分析

高桂荣，董莹

（上海交通大学医学院附属仁济医院内分泌科，上海 200127）

炔雌醇环丙孕酮和二甲双胍联合对改善多囊卵巢综合征患者代谢指标的Meta分析

高桂荣，董莹

（上海交通大学医学院附属仁济医院内分泌科，上海 200127）

目的综合评价炔雌醇环丙孕酮（达英-35）及其与二甲双胍联合应用对多囊卵巢综合征（PCOS）患者代谢指标的影响。方法在PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）等相关数据库，对2001年至2013年的中英文文献进行检索。纳入的研究包括达英-35单用组及达英-35与二甲双胍联用组，对纳入研究的质量进行评价，用Revman4.2.10软件进行Meta分析。结果共纳入19项临床试验，包括1 385例PCOS患者。其方法学质量的Jadad评分均≥3分。荟萃分析结果显示：（1）激素指标：与单用达英-35组比较，联用组卵泡刺激素（FSH）差异无统计学意义；黄体生成素（LH）、睾酮（T）均明显降低，差异有统计学意义。（2）脂代谢指标：与单用达英-35组比较，联用组低密度脂蛋白（LDL）差异和高密度脂蛋白（HDL）均差异无统计学意义；总胆固醇（TC）、总三酰甘油（TG）均有所降低，差异有统计学意义。（3）胰岛素指标：单用达英-35组与联用组空腹血糖（FBG）差异无统计学意义；但联用组空腹胰岛素（FIns）明显降低，差异有统计学意义。结论联合用药较达英-35单药治疗能更有效地纠正PCOS患者的代谢紊乱，改善胰岛素抵抗。

多囊卵巢综合征；二甲双胍；炔雌醇；环丙孕酮；Meta分析

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期妇女常见的一种多因素相互影响导致的以月经失调，多毛，痤疮，肥胖，排卵障碍为特征的综合征，多起于青春期。最早是在1935年由Stein和Leventhal描述的［1］。其诊断标准不一，但2003年制定的鹿特丹标准是被中华医学会妇产科分会推荐使用的［2］。PCOS常见的病理特征是稀发排卵或无排卵伴有不同程度的高雄激素血症，高胰岛素血症及脂代谢异常［3］。胰岛素增敏剂二甲双胍和避孕药达英-35分别通过不同的机制缓解PCOS的症状。本研究旨在运用Meta分析方法，系统评价达英-35和二甲双胍联用与单用炔雌醇环丙孕酮（达英-35）在PCOS患者中对激素、脂代谢及胰岛素的影响，为临床提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 英文检索式：metformin AND（Diane-35 OR Ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets）AND（PCOSOR polycystic ovary syndrome），中文检索式：二甲双胍AND（达英-35 OR炔雌醇环丙孕酮片）AND多囊卵巢综合征为关键词，检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）等相关数据库2001年至2013年收录的关于达英-35和二甲双胍联用对PCOS疗效的中英文文献。

1.2 文献纳入标准 ①纳入的研究包括达英-35组及达英-35和二甲双胍联用组，采用随机方法分配对象，结果判定无论是否采用盲法。②各文献对疾病的诊断标准为鹿特丹标准及其他相关标准。③评价指标为激素指标卵泡刺激素（FSH），黄体生成素（LH），睾酮（T）；脂代谢指标总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、；胰岛素指标空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FIns）；这些指标中的3个及其以上。④文献报道数据完整，试验组和对照组观察例数明确。⑤排除对特定群体PCOS的研究如青春期，胰岛素抵抗，不孕等；。

1.3 统计学处理 Meta分析通过由Cochrane图书馆下载的Review Manager4.2.10完成。阅读文献，按Meta分析要求整理出联合用药组和单用达英-35组激素指标、脂代谢指标及胰岛素指标的均数和标准差，建立数据库，并核对数据。连续变量采用权重偏差，并计算其95%的置信区间。用检验分析研究结果间的异质性。若异质性检验的结果为P＞0.1时，可认为多个独立研究无异质性。当试验结果无异质性时，用固定效应模型（Fixed effectsmodel）表示，反之用随机效应模型（Random effectsmodel）表示。

2 结果

2.1 纳入研究文献的一般情况 初检出相关文献130篇，按纳入和排出标准，初步纳入24篇RCT，经仔细阅读后再次将诊断标准不明确，数据不完整5篇文献剔除，最终纳入19篇文献，其中1篇为英文［4］，18篇为中文［5-22］。样本合计1 385例PCOS患者，其中观察组704例，对照组681例。

2.2 异质性分析 对所有纳入研究进行异质性分析，如果P＞0.1，选择随固定效应模型计算合并效应值及其95%CI；如果P＜0.1，则选择随机效应模型计算合并效应值及其95%CI。

2.3 疗效分析

2.3.1 激素指标 ①FSH的比较：纳入研究的有13组，异质性检验显示，组内各个研究之间有统计学异质性（P＜0.01，I2＝89.7%），故采用随机效应模型进行效应量的合并。结果显示：联用组比单用组降低了0.45（95%CI：-1.07～0.17）。经Z检验，两组的疗效比较（P＞0.05）差异无统计学意义。②LH的比较：纳入研究的有17组，异质性检验显示，组内各个研究之间有统计学异质性（P＜0.01，I2＝90.1%），故采用随机效应模型进行效应量的合并。结果显示：联用组比单用组降低了1.93（95%CI：-3.06～-0.80）。经Z检验，两组的疗效比较（P＜0.01）差异有统计学意义，见表1。③T的比较：纳入研究的有18组，异质性检验显示，组内各个研究之间有统计学异质性（P＜0.01，I2＝88.6%），故采用随机效应模型进行效应量的合并。结果显示：联用组比单用组降低了0.59（95%CI：-0.84～-0.34）。经Z检验，两组的疗效比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.3.2 脂代谢指标 ①TC的比较：纳入研究的有5组，异质性检验显示，组内各个研究之间有统计学异质性（P＝0.06，I2＝55.0%），故采用随机效应模型进行效应量的合并。结果显示：联用组比单用组降低了0.58（95%CI：-0.88～-0.29）。经Z检验，两组的疗效比较（P＜0.01）差异有统计学意义，见表2。②TG的比较：纳入研究的有5组，异质性检验显示，组内各个研究之间有统计学异质性（P＝0.0006，I2＝79.6%），故采用随机效应模型进行效应量的合并。结果显示：联用组比单用组降低了0.44（95%CI：-0.79～-0.10）。经Z检验，两组的疗效比较（P＜0.05）差异有统计学意义。③LDL的比较：纳入研究的有3组，异质性检验显示，组内各个研究之间有统计学异质性（P＝0.0001，I2＝88.9%），故采用随机效应模型进行效应量的合并。结果显示：联用组比单用组降低了0.33（95%CI：-1.14～0.48）。经Z检验，两组的疗效比较（P＞0.05）差异无统计学意义。④HDL的比较：纳入研究的有5组，异质性检验显示，组内各个研究之间有统计学异质性（P＜0.01，I2＝91.1%），故采用随机效应模型进行效应量的合并。结果显示：联用组比单用组升高了0.31（95%CI：-0.02～0.64）。经Z检验，两组的疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3.3 胰岛素指标 ①FBG的比较：纳入研究的有3组，异质性检验显示，组内各个研究之间无统计学异质性（P＝0.84，I2＝0%），故采用固定效应模型进行效应量的合并。结果显示：联用组比单用组降低了0.06（95%CI：-0.30～0.17）。经Z检验，两组的疗效比较（P＞0.05）差异无统计学意义。②FINS的比较：纳入研究的有7组，异质性检验显示，组内各个研究之间有统计学异质性（P＝0.002，I2＝72.0%），故采用随机效应模型进行效应量的合并。结果显示：联用组比单用组降低了2.63（95%CI：-4.72～-0.53）。经Z检验，两组的疗效比较（P＜0.05）差异有统计学意义，见表3。

3 讨论

PCOS是导致不孕的重要原因之一。动脉粥样硬化，心血管疾病，卵巢肿瘤及乳腺癌等并发症的发生风险增加。因此，PCOS一经确诊，需积极治疗。目前的治疗方法主要是对症治疗，治疗的重点在于降低高雄激素血症和高胰岛素血症［23］。

避孕药达英-35每片含醋酸环丙孕酮2 mg和炔雌醇35μg，能够降低雄激素。醋酸环丙孕酮有很强的孕激素活性，可以抑制LH的分泌，减少卵巢源性雄激素的分泌，除此之外还可通过阻止雄激素与外周靶器官受体结合在外周产生抗雄激素作用。炔雌醇可升高血中SHGB水平，使血中游离T降低，降低雄激素的生物效应，缓解高雄激素血症。达英-35既可以通过抑制下丘脑GnRH及促性腺激素的分泌减少雄激素的来源，也可以通过增加SHGB，加快雄激素的清除来增加其去路。达英-35能有效降雄激素成为治疗PCOS的常用药物。二甲双胍可抑制肝糖原异生从而减少血糖来源，还可增强外周对胰岛素的敏感性，如增加骨骼肌等对葡萄糖的摄取和利用，减少肠道对葡萄糖的吸收，减轻胰岛素抵抗，改善糖代谢，降低高胰岛素血症。

胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症时，过量的胰岛素作用于胰岛素受体，可使LH释放增多，引起卵巢及肾上腺分泌雄激素，除此之外高胰岛素血症还可抑制SHBG的合成，使游离睾酮增多，加重PCOS患者的高雄激素血症，而高雄激素血症又可进一步加重胰岛素抵抗，由此形成恶性循环［24］。在引

起月经紊乱、不孕、多毛、肥胖等生殖内分泌的临床表现的同时，还可引起糖，脂肪等代谢异常。因此降低高胰岛素血症，改善胰岛素抵抗对治疗PCOS起到至关重要的作用。单独应用达英-35能不同程度的改善内分泌及代谢异常，但单独应用有一定的局限性，有进一步加重胰岛素抵抗，引起脂代谢紊乱的风险。二甲双胍在改善胰岛素敏感性的同时，还可减轻体质量，改善血脂谱，抗血小板聚集，从而延缓或改善PCOS的远期并发症［25］。本文Meta分析显示联合用药组与单用达英-35比较，联合用药组能明显降低LH、T、TC、TG、FIns，更有效的纠正PCOS引起的代谢紊乱，改善胰岛素抵抗。

表1 与单用达英-35组比较，达英-35与二甲双胍联用组对于激素指标LH的影响

表2 与单用达英-35组比较，达英-35与二甲双胍联用组对于脂代谢指标TC的影响

表3 与单用达英-35组比较，达英-35与二甲双胍联用组对于胰岛素指标FIns的影响

综上所述，联用二甲双胍及达英-35在改善高胰岛素血症的同时可降低雄激素，减轻脂代谢紊乱，有利于纠正PCOS患者的代谢异常。

［1］ Stein IF，Loventhsl ML.Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries［J］.Am J Obstet Gynecol，1935，29：18l-191.

［2］ 郁琦.多囊卵巢综合征诊治标准专家共识［J］.中国实用妇科与产科杂志，2007，23（6）：474.

［3］ Boyle J，Teede HJ.Polycystic ovary syndrome-an update［J］.Aust Fam Physician，2012，41（10）：752-756.

［4］ Bilgir O，Kebapcilar L，Taner C，et al.The effect of ethinylestradiol（EE）／cyproterone acetate（CA）and EE／CA plusmetformin treatment on adhesion molecules in cases with polycystic ovary syndrome（PCOS）［J］.Intern Med，2009，48（19）：1193-1199.

［5］ 裴慧琳.达英-35和二甲双胍对多囊卵巢综合征患者性激素水平及胰岛素抵抗的影响［J］.药物与临床，2013，10（1）：73-75.

［6］ 崔乐英.达英-35二甲双胍治疗多囊卵巢综合征［J］.医药论坛杂志，2007，28（20）：34-35.

［7］ 孙时清.达英-35联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征32例临床分析［J］.药物与临床，2011，8（36）：80-81.

［8］ 丁月红，詹合琴.达英-35联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征临床疗效分析［J］.医药论坛杂志，2006，27（5）：12-14，16.

［9］ 李伟，沈连强，何慧，等.炔雌醇／环丙孕酮联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征疗效观察［J］.实用临床医药杂志，2012，16（5）：82-84.

［10］李薛鹏.达英-35联合二甲双胍对多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗和血清瘦素的影响［J］.中国实用医药，2013，8（16）：20-21.

［11］陈良湾，廖婉红，张伟羡.达英-35与二甲双胍联用对PCOS患者激素水平及卵巢状态的影响［J］.中国现代医生，2009，47（18）：6-7，40.

［12］龚珏.达英-35联合二甲双胍辅助治疗多囊卵巢综合征的临床效果分析［J］.药物与临床，2013，3（2）：69-70.

［13］夏彦.达英-35联合二甲双胍对PCOS患者内分泌的影响［J］.当代医学，2011，17（27）：146-147.

［14］冒亚琴.达英-35联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征110例疗效观察［J］.齐齐哈尔医学院学报，2009，30（23）：2893-2894.

［15］李艳文.达英-35联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征临床观察［J］.内蒙古民族大学学报（自然科学版），2012，27（5）：584-586.

［16］张丽霞.达英-35联用二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的疗效分析［J］.中国医疗前沿，2011，6（10）：44-45.

［17］万光珍.达英-35联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征139例临床研究［J］.中国实用医刊，2012，39（12）：54-56.

［18］张弓，吴晓飞.达英-35和二甲双胍联合治疗多囊卵巢综合征35例临床观察［J］.中外医疗，2011，30（31）：31，33.

［19］李春梅.达英-35联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的疗效观察［J］.中国社区医师（医学专业），2012，14（10）：145-146.

［20］郝秋云，康乃富.二甲双胍联合达英-35治疗PCOS135例临床分析［J］.济宁医学院学报，2007，30（3）：232-233.

［21］陈芳艳.达英-35联合二甲双胍治疗对多囊卵巢综合征患者血清水平的影响［J］.中外健康文摘，2011，8（20）：135-136.

［22］刘剑波.二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的疗效观察［J］.中国社区医师（医学专业），2012，14（18）：37.

［23］刘锦霞，党洁明，吴元赭，等.二甲双胍联合环丙孕酮／炔雌醇治疗多囊卵巢综合征的临床研究［J］.医学研究生学报，2006，19（6）：530-533.

［24］Khorram O，Helliwell JP，Katz S，et aI.Two weeks ofmetformin improves clomilphhene citrate-induced ovulation and metabolic profiles in women with polyeystic ovary syndrome［J］.Fertil Stefil，2006，85（5）：1448-1451.

［25］Galajda P，MokáňM，MokáňM.Metabolic syndrome and prediabetic states［J］.Vnitr Lek，2013，59（6）：453-458.

Themeta-analysis about combination of Diane-35 and metform in for improving themetabolic indexex in-dexes in patients with PCOS：A meta-analysis

GAO Guirong，DONG Ying（Department of Endocrinology，Renji Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai200127，China）

DONG Ying，Email：woaiwojia425＠sina.com

ObjectiveTo comprehensively assess the effectof Diane-35 andmetformin formetabolic inde-xes in patientswith PCOS.MethodsThe related datum during 2001-2013 in PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CNKI、CBMdisc was collected during the year of2001-2013.The studies were involved in researches included Diane-35 group and combined group ed group of Diane-35 with mefformin.Quality assessment was conducted.Revman 4.2.10 was applied to perform the analysis.Results19 RCTs with a Jadad scale above 3，were identified were brought into this research，including 1385 PCOS patients.Its Jadad was≥3.The results ofmeta-analysis showed that：（1）Hormonal level：Compared with Diane-35 group，the serum LH and T in the combined group were significantly lower than those in Diane-35 group.However，The level of FSH in the combined group was decreased.butwith no significantly differences between these two groups.（2）Lipid metebolism：Compared with Diane-35 group，the levels of serum TG and TC in the combined group were significantly lower than those in Diane-35 group.AlthoughHowever，the level of LDL was decreased and the level of HDL was increased in the combined group with no significantly differences，these difference failed to achieve statistical significance.（3）Insulin level：Compared with Diane-35 group，the level of serum FIns in the combined group was significantly lower than that in Diane-35 group，while the level of FBG in the combined group was decreased with no significantly differences.，but no the significance difference.Conclusions The combination of Diane-35 withmetforminmay be associated with the improvements ofmetabolic indexes in patients with PCOS compared with Diane-35 only.

Polycystic Ovary Syndrome；Metformin；Ethinyl Estradiol；Cyproterone；Meta-Analysis

R711.75

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.02.006

2013-09-05）

上海市科委基金（124119a5700）

高桂荣，硕士在读，Email：chinaguirongrong＠sina.com

董莹，副主任医师，Email：woaiwojia425＠sina.com