培美曲塞二钠（PMD）对比多西紫杉醇单药二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

郭以杭 徐婵娟

（江苏省邳州市人民医院药剂科，江苏 邳州 221300）

培美曲塞二钠（PMD）对比多西紫杉醇单药二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

郭以杭 徐婵娟

（江苏省邳州市人民医院药剂科，江苏 邳州 221300）

目的探讨培美曲塞二钠（pemetrexed disodium，PMD）对比多西他赛（DOC）单药二线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效和毒副反应。方法选择经病理学或细胞学确诊一线治疗失败的NSCLC患者69例，分为2组，PMD组24例患者采用单药PMD治疗，DOC组采用单药DOC治疗，化疗2个周期后评价疗效及观察毒副反应。结果2组的有效率、疾病控制率、中位生存期、1年生存率比较无统计学意义（P＞0.05）；PMD组的血液学毒性（粒细胞减少）明显低于DOC组（P＞0.05），其他消化道反应、乏力、脱发等无差异（P＞0.05）。结论PMD对比DOC单药二线治疗晚期NSCLC临床疗效相似，PMD的血液学毒性反应相对明显降低，故更适于治疗二线晚期NSCLC患者。

培美曲塞；多西紫杉醇；非小细胞肺癌；二线化疗

肺癌是在世界范围内最重要致人死亡原因之一，其中NSCLC占4/5以上，手术是首选的治疗方法。然而大多数患者在确诊时已属中晚期，已经失去手术治疗的最佳时机，化疗便成为首要的治疗手段。培美曲塞是一种多靶点抗叶酸药，可抑制多种叶酸依赖性酶而发挥抗肿瘤作用，具有高效低毒特点[1]。2004年9月由美国FDA批准上市作为局部晚期或转移性二线治疗NSCLC的药物[2]。自2010年2月至2012年6月，我科采用PMD对比DOC单药二线治疗晚期NSCLC患者69例，观察二者的治疗效果和不良反应，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：本组选自2010年2月至2012年6月入住我院肿瘤防治中心的NSCLC患者，共69例。其中男44例，女25例；年龄49～76岁，平均（63.2±1.2）岁。其中腺癌45例，鳞癌24例。曾经接受GP方案（吉西他滨+顺铂）化疗41例，NP方案（长春瑞滨+顺铂）28例。ECOG（体力状态）评分：0分17例，1分41例，2分11例。TNM分期：ⅢB期19例，Ⅳ期50例。入选标准：年龄＞18岁，均经组织学或细胞学确诊晚期NSCLC（ⅢB和Ⅳ期），血常规、血生化、心电图检查均正常，无化疗禁忌证。影像学检查至少有一个可以测量的肿瘤，既往没有进行局部介入治疗，接受过GP或NP的一线化疗失败或不能耐受而终止。按入院顺序随机分为PMD组和DOC组。PMD组34例，男21例，女13例，中位年龄46.2岁，腺癌24例，鳞癌10例；DOC组35例，男23例，女12例，中位年龄47.1岁，腺癌23例，鳞癌12例。两组的性别、年龄等一般性资料比较无差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 PMD组：①预防用药：用PMD前1周开始，每日口服叶酸0.4 mg，至PMD用药结束后3周；化疗当日肌注维生素B121000 μg，以减少化疗引起的相关血液学毒性和胃肠道毒性，常规应用格拉司琼预防呕吐；给药前1 d、当天及用药后1 d给予地塞米松口服。②培美曲塞二钠（江苏豪森药业股份有限公司生产，批号：H20051288，通用名普来乐）500 mg/m2，10 min静脉注射。所有患者至少接受2个周期及以上的化疗，最多接受5个周期的化疗。

1.2.2 DOC组：①预防用药：化疗前1 d开始口服地塞米松8 mg，Bid；常规应用格拉司琼预防呕吐。②DOC组（DTX组）采用静脉滴注75 mg/m2，时间1 h，21 d为一个周期。所有患者至少接受2个周期及以上的化疗，最多接受5个周期的化疗。

1.3 检测指标：在每个疗程结束后，清晨抽取空腹静脉血检测血常规，测定外周血白细胞(WBC)、血红蛋白(HB)、血小板(PLT)的数量，监测其他毒副反应。每用药2个周期后进行评价疗效。

1.4 评价标准：采用螺旋CT增强扫描，参照周清华等[3]制定标准。①近期疗效按照WHO制订的实体瘤近期客观疗效评定标准。完全缓解（CR）：所有可见病变完全消失并至少维持4周以上；部份缓解（PR）：肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少50%以上，维持4周以上；好转（MR）：肿瘤病灶的两径乘积缩小25%以上，但＜50%无新病灶出现；稳定（SD）：肿瘤病灶两径乘积缩小＜25%，或增大＜25%，无新病灶出现；病变进展（PD）：肿瘤病灶两径乘积增大＞25%，或出现新病灶。总缓解率：CR+PR率（好转及稳定病例不计入）。②远期疗效：随访4年，计算中位生存期(MST)，为半数患者经历终点事件的时间。③不良反应评价依据美国国立抗癌研究所常见毒性反应分度标准（CTC3.0）进行评价。

表1 两组毒副反应发生情况[n（%）]

1.5 统计学方法：采用SPSS13.0软件包进行数据分析，计量资料采用t检验，计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效：本组69例患者均接受2～6个周期可以评价的化疗，共化疗247个周期。两组在病程分期和接受化疗周期方面比较无统计学意义。PMD组34例患者CR、PR、SD及PD分别为0、5、12及17例；DOC组35例患者CR、PR、SD及PD分别为0、4、13及18例，两组的有效率分别为14.71%和11.43%，疾病控制率分别为50.00%和48.57%，差异无统计学意义（χ2=0.1633，P＞0.05）。中位生存期：PDM组为8.7个月，DOC组为8.8个月，无统计学意义（P=0.231）。1年生存：PDM组8例，DOC组9例，2组的1年生存率分别为23.53%和25.71%，两组1年生存率比较无统计学意义（χ2=0.0431，P＞0.05）。

2.2 不良反应发生情况：本组出现的主要不良反应为血液学毒性，如白细胞、血小板，血红蛋白下降。其他毒副反应发生率相对较低，包括如消化道反应、乏力、脱发。所有患者经对症治疗后，全部消失。PMD组粒细胞减少的发生率明显低于DOC组（Ⅰ～Ⅱ度：13.88%和45.71%，χ2=7.8324，P＜0.01；Ⅲ～Ⅳ度：2.94%和20.00%，χ2=4.8963，P＜0.05）。其余的不良反应均无统计学意义。具体分布见表1。

3 讨 论

65%～70%NSCLC病例确诊时为不宜手术的晚期Ⅲ、Ⅳ期患者，已失去手术机会，化疗是其主要的治疗手段之一。目前一线治疗晚期NSCLC患者推荐新一代的化疗药物，如紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、DOC联合铂类化疗[4]。对于一线联合化疗方案失败或者无法耐受的患者，美国国立综合网络推荐二线使用单药DOC、单药培美曲塞化疗。

培美曲塞是一种新型的多靶点抗肿瘤药物，作用靶点能同时高效抑制叶酸依赖性代谢途径中的多个酶，如胸苷酸合成酶（TS），二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶（GARFT），参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内，导致嘌呤和嘧啶合成障碍，细胞停滞于S期，从而促进肿瘤细胞的凋亡，以达到抗肿瘤的作用[5]。临床研究显示，培美曲塞单药治疗非小细胞肺癌的一项大规模Ⅲ期临床研究表明，培美曲塞二钠二线治疗晚期NSCLC患者的疗效与DOC相似，无论有效率、中位生存时间，还是1年生存率的差异，均无统计学意义，而培美曲塞的不良反应更低、耐受性更好[6]。韩云辉等[7]报道，培美曲塞二钠与DOC单药治疗NSCLC患者84例的对比研究，两组的总有效率、疾病控制率、中位生存期均无统计学意义（P=0.741，P=0.967，P=0.580）。本组资料显示与此一致，两组的总有效率、疾病控制率、中位生存期上均无显著性差异（P＞0.05）。

培美曲塞在毒性反应方面有较大的优势，不论在单药或联合治疗研究中发现[8]，Ⅲ～Ⅳ度的血液学毒性和非血液学毒性方面比较少见，Ⅰ～Ⅱ度的血液学毒性发生率也很低。一般经过治疗后，白细胞、血小板和血红蛋白均可以恢复正常，而且不会因此而影响下一个周期的治疗，Ⅰ～Ⅱ度的血液学毒性发生率为42%，消化道反应为32%。国内的报道也与此大致一致[6,9,10]。本组研究资料显示，培美曲塞组发生粒细胞、血小板、血红蛋白下降分别为16.82%、20.59%、32.35%，其中仅发生1例Ⅲ～Ⅳ度的粒细胞下降。与DOC组的65.71%、20.00%、43.86%，其中Ⅲ～Ⅳ度的粒细胞下降7例相比，血小板和血红蛋白飞发生率无统计学意义（P＞0.05）；粒细胞减少Ⅰ～Ⅱ度（13.88%对45.71%）和Ⅲ～Ⅳ度（2.94%对20.00%）的发生率，均明显低于DOC组，差异有统计学意义（P＜0.01，P＜0.05），本组也无因毒副作用而中断化疗。这说明培美曲塞在二线治疗NSCLC的患者对此有较好的耐受性，在不良反应方面有较好的优势。

综上所述，培美曲塞对比DOC单药二线治疗NSCLC，二药在疗效方面没有差异，在毒副作用方面，培美曲塞粒细胞减少的发生率明显低于DOC，不良反应轻，大多数患者都能接受连续2个周期以上的化疗，较好地改善了患者的生活质量。

[1] 培美曲塞获准作为非小细胞肺癌的一线治疗药[J].国外医药抗生素分册,2008,29(6):285-286.

[2] Hanna N,Shepherd F,Fossella F,et al.Randomized phaseⅢ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non small cell lung cancer previous treated with chemotherapy[J].J Clin Oncol,2004,22 (9):1589-1597.

[3] 周清华,孙燕.加强我国肺癌分子靶向治疗基础和临床研究[J].中国肺癌杂志,2004,7(4):267-268.

[4] Hanna N,Shepherd F,Fossella F,et al.Randomized phaseⅢ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non small cell lung cancer previous treated with chemotherapy[J].J Clin Oncol,2004,22 (9):1589-1597.

[5] Adjei AA.Clinical studies of pemetrexed and gemcitabinc combi nations[J].Ann Oncol,2006,17(l5):29-32.

[6] 王云霞.培美曲塞二钠联合顺铂治疗晚期腺型非小细胞肺癌的疗效观察[J].临床合理用药,2012,5(1):41-42.

[7] 韩云辉,韩强师,刘书东.培美曲塞二钠与DOC单药治疗晚期非小细胞肺癌的对比研究[J].中华肿瘤防治杂志,2011,18(1):57-59.

[8] 魏玲,孙三元,于大海,等.培美曲塞治疗肺癌临床疗效观察[J].四川医学,2011,32(9):1420-1421.

[9] 胡广原,梅齐,熊慧华,等.培美曲塞二钠单药对比多西紫杉醇二线治疗晚期非小细胞肺癌临床观察[J].临床荟萃,2009,24(13):1166-1168.

[10] 焦安娜,沈丽琴,庄志祥.培美曲塞二钠单药或联合顺铂二线治疗晚期非小细胞肺癌52例临床观察[J].临床合理用药,2010,3(5):11-12.

PMD Comparing Docetaxel Single-agent Second-line Treatment of Advanced nNon-small Cell Lung Cancer Clinical Observation

GUO Yi-hang, XU Chan-juan
(Department of Pharmacy, Pizhou People′s Hospital, Pizhou 221300, China)

ObjectiveTo investigate the effect of pemetrexed two sodium (pemetrexed disodium, PMD) compared with docetaxel (DOC) alone in the second-line treatment of advanced non small cell lung cancer (NSCLC) the efficacy and side effect.MethodsPathology or cytology failed first-line treatment of 69 cases of NSCLC patients, divided into 2 groups, 24 cases in PMD group using a single drug treatment of PMD, and group DOC with single drug DOC treatment, to observe the therapeutic effect and toxicity evaluation after 2 cycles of chemotherapy.ResultsThe efficiency of the 2 groups, disease control rate, median survival time, 1 years survival rate showed no statistical significance (P＞0.05); PMD group of hematological toxicities (neutropenia) was significantly lower than that in DOC group (P＞0.05), there was no difference in other gastrointestinal reaction, fatigue, alopecia (P＞0.05).ConclusionThe curative effect of PMD compared with DOC alone in the second-line treatment of advanced NSCLC, PMD hematological toxicity relative reduced obviously. It is more suitable for second-line therapy for advanced NSCLC patients.

Pemetrexed; Docetaxel; Non small cell lung cancer; Chemotherapy

R734.2

B

1671-8194（2014）29-0023-02