罗格列酮对糖调节受损患者红细胞变形能力及炎症因子的影响

刘 璠，冯红云，杨爱格，王丽娜，周慧敏，尹婉宜

(河北医科大学第一医院，河北石家庄050031)

目前研究显示，在糖调节受损阶段已存在血液流变学异常[1]及低度炎症性反应[2]，两者共同作用，可促进糖尿病并发症的发生发展，所以，控制炎症反应和改善血液流变学异常亦是糖调节受损治疗的任务之一。罗格列酮为噻唑烷二酮类药物是糖调节受损患者常用药物之一，具有降血糖、改善胰岛素抵抗、抗氧化应激、抗炎等作用[3－4]，其能否同时改善糖调节受损患者血液流变学异常，目前相关研究并不多见。本研究旨在观察罗格列酮对糖调节受损患者红细胞变形能力、血清高敏C反应蛋白(hs－CRP)、肿瘤坏死因子－α(TNF－α)、白细胞介素－6(IL－6)、脂联素的影响，并探讨红细胞刚性指数与hs－CRP、TNF－α、IL－6、脂联素的相关性，为噻唑烷二酮类药物的早期临床应用提供理论依据，为糖尿病及其并发症的预防提供新途径。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2010年1月—2011年10月在本院新诊断的糖调节受损患者80例，均符合1999年世界卫生组织制定的糖调节受损诊断标准，年龄18～60岁(含18岁和60岁)，无心(尤其是心功能不全)、脑、肝、肾、肺、垂体、肾上腺等脏器疾病、血液系统疾病、其他内分泌代谢性疾病(包括高血脂症)、高血压、肿瘤、结核、免疫性疾病及其他影响血液流变学指标疾病，3个月内无他汀类药物、肾素血管紧张素转换酶抑制剂、抗氧化剂、阿司匹林、糖皮质激素、避孕药用药史，无罗格列酮使用禁忌证，同时或3个月内未参加过其他研究性或观察研究者，患者愿意签署知情同意书，并通过伦理委员会同意。研究期间出现心、脑、肝、肾、肺等脏器疾病或肿瘤、自身免疫性疾病、血液系统疾病、结核等疾病、不能耐受罗格列酮不良反应、转为糖尿病及不能坚持随诊的患者退出试验。按随机数字表方法随机分为生活方式组(n=40)和罗格列酮组(n=40)。生活方式组中男18例，女22例;年龄(40.56±12.68)岁。罗格列酮组中男17例，女23例;年龄(41.37±13.29)岁。 2组性别、年龄比较均无显著性差异，具有可比性。

1.2 主要材料与仪器 Beckman LX20全自动生化分析仪:美国贝克曼库尔特公司;快速血糖测定仪及试纸:美国强生公司;DCA2000+HbA1c测定仪及HbA1c试剂盒:美国BAYER公司;BV－100全自动血液流变测定仪:北京泰诺德新技术研究所;TNF－α、IL－6、脂联素ELISA试剂盒:河北博海生物科技有限公司;罗格列酮(文迪雅):葛兰素史克公司，4 mg/片，批号:H20020475。

1.3 治疗方法 给予 2组患者生活方式干预(严格控制饮食、适量餐后活动、心理干预、健康教育等)，罗格列酮组在此基础上加用罗格列酮4 mg/d治疗，疗程6个月。

1.4 检测指标 每个月测1次空腹血糖(FBG)及餐后2h血糖(2hPG)。治疗前及治疗后第3，6个月测HbA1c、hs－CRP、TNF－α、IL－6、脂联素、红细胞刚性指数、收缩压、舒张压、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、肝功能、肾功能。研究对象空腹(隔夜12h)肘正中静脉采血，测定 FBG、HbA1c、TC、TG、LDL － C、肝功能、肾功能，并留取5 mL静脉血(抗凝)，采用BV－100全自动血液流变测定仪检测红细胞刚性指数，每个血样测3次，取平均值。另取5 mL静脉血室温下自然凝固后，离心后分离血清，置于－80℃超低温冰箱保存，待标本收集完全后同批测IL－6、TNF－α、hs－CRP及脂联素，hs－CRP测定采用免疫比浊法，IL－6、TNF－α及脂联素均采用酶联免疫吸附法(ELISA)，试剂盒批内变异系数(CV)及批间CV＜10%。口服75 g无水葡萄糖后2h再次采集静脉血，测定2hPG。血糖测定采用葡萄糖氧化酶法，TC、TG、LDL－C测定采用酶法;HbA1c测定采用免疫凝集法;采用Beckman LX20全自动生化分析仪测定肝功能、肾功能;所有标本在抽血后1～3 h内完成检测，均由专人严格按照说明书方法操作。

1.5 统计学处理 所有数据使用SPSS 19.0统计软件处理。计量资料用±s表示，对所测定结果进行正态性及方差齐性检验，2组比较采用t检验，多组比较采用方差分析，变量间相关关系采用偏相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 试验完成情况 试验结束时，生活方式组39例完成试验，1例因发展为糖尿病退出试验;罗格列酮组38例完成试验，2例因违反治疗方案退出试验。

2.2 治疗前各项指标比较 治疗前 2组HbA1c、hs－CRP、TNF－α、IL－6、脂联素、红细胞刚性指数、收缩压、舒张压、TC、TG、LDL－C比较均无显著性差异(P均＞0.05)。治疗过程中生活方式组TNF－α、IL－6、脂联素无明显变化(P均＞0.05);治疗3个月时 2组 HbA1c、hs－CRP、红细胞刚性指数及罗格列酮组TNF－α、IL－6显著下降(P均＜0.05)，持续到实验结束，罗格列酮组脂联素无明显变化(P＞0.05)，6个月时罗格列酮组的脂联素水平显著升高(P＜0.01);3个月及6个月时罗格列酮组HbA1c、红细胞刚性指数、hs－CRP、TNF－α、IL －6 显著低于生活方式组(P3个月＜0.05，P6个月＜0.01)，3个月时 2组脂联素水平比较无显著性差异(P＞0.05)，6个月时罗格列酮组脂联素水平显著高于生活方式组(P＜0.01);6个月时罗格列酮组hs－CRP、TNF－α、IL－6、红细胞刚性指数与同组3个月时比较显著降低(P均＜0.05)，脂联素水平显著升高(P＜0.05)。 2组收缩压、舒张压、TC、TG、LDL－C治疗过程中均无明显变化(P均＞0.05)，同时点 2组间比较无显著性差异(P均＞0.05)。见表1。

2.3 红细胞刚性指数与hs－ CRP、TNF－α、IL－6、脂联素的相关性 红细胞刚性指数与hs－CRP呈正相关(r=0.832，P＜0.05)，与 TNF － α、IL －6、脂联素均无相关性(P＞0.05)。

2.4 不良反应 治疗过程中罗格列酮组1例服药1个月后出现双下肢水肿，自行缓解，未影响治疗。随访过程中监测2组肝功能和肾功能均处于正常范围。

表1 2组治疗前后各项指标比较(±s)

表1 2组治疗前后各项指标比较(±s)

注:①与同组治疗前比较，P＜0.05;②与同组治疗前比较，P＜0.01;③与同组前一时间点比较，P＜0.05;④与生活方式组同时点比较，P＜0.05;⑤与生活方式组同时点比较，P ＜0.01;1 mmHg=0.133 kPa。

项目生活方式组治疗前 治疗3个月 治疗6个月罗格列酮组治疗前 治疗3个月 治疗6个月收缩压/mmHg 104.10 ±9.19102.40 ±9.57105.30 ±7.26105.60 ±9.35103.50 ±10.36102.50 ±8.69舒张压/mmHg 70.40 ±7.2169.50 ±8.6972.30 ±9.2569.20 ±9.6670.20 ±8.1569.70 ±8.65 TG/(mmol/L) 1.23 ±0.151.25 ±0.161.20 ±0.241.25 ±0.191.27 ±0.211.21 ±0.29 TC/(mmol/L) 4.18 ±0.664.22±0.734.11 ±0.974.13 ±0.774.18 ±0.914.10 ±0.82LDL －C/(mmol/L) 2.51 ±0.272.48 ±0.312.49 ±0.332.60 ±0.302.53 ±0.312.42±0.28 HbA1c/% 6.23 ±0.515.51 ±0.38① 5.42±0.41① 6.20 ±0.495.03 ±0.21①④ 4.99 ±0.53②⑤hs－ CRP/(mg/L) 2.33 ±0.642.11 ±0.59① 2.12±0.63① 2.32±0.581.96 ±0.55①④ 1.62±0.63②③⑤IL －6/(ng/L) 562.33 ±151.35583.37 ±118.38535.96 ±142.61579.08 ±111.95494.10 ±95.31①④ 407.17 ±101.01②③⑤TNF － α/(ng/L) 156.09 ±35.32150.25 ±29.43144.99 ±27.51154.21 ±31.32131.12±20.05①④ 115.29 ±21.33②③⑤脂联素/(μg/L) 22.43 ±6.1223.94 ±5.8621.69 ±6.5224.96 ±5.2822.61 ±6.0131.39 ±5.22②③⑤红细胞刚性指数 1.62±0.191.37±0.15① 1.33±0.21① 1.66±0.161.12±0.18①④ 0.92±0.24②③⑤

3 讨论

糖调节受损是糖尿病的前期阶段，此阶段已存在血液流变学异常，主要表现为血液黏度升高[5]。目前认为红细胞变形能力降低(主要表现为红细胞刚性指数升高)是血液黏度升高的主要原因[6]。本研究以红细胞刚性指数表示红细胞变形能力，通过观察罗格列酮对糖调节受损患者红细胞变形能力及部分炎症因子的影响，进一步探讨噻唑烷二酮类药物的降糖外作用及其发生机制。

本研究显示给予糖调节受损患者生活方式干预和噻唑烷二酮类药物干预均可降低患者血糖，改善红细胞变形能力，降低hs－CRP浓度，与文献[7]报道一致。本研究中生活方式组TNF－α、IL－6、脂联素水平治疗过程中无显著变化，罗格列酮组TNF－α、IL－6、脂联素水平显著降低，提示与单纯生活方式干预比较，坚持应用噻唑烷二酮类药还可以改善血清TNF－α、IL－6、脂联素水平，进一步抑制炎症反应。罗格列酮组6个月时hs－CRP、TNF－α、IL－6、脂联素、红细胞刚性指数与同组3个月时比较显著降低，而其血糖、血压、血脂水平无显著变化，提示噻唑烷二酮类药物可能通过降糖、降压、降脂之外的其他途径改善红细胞流变行为。本研究进一步发现红细胞刚性指数与hs－CRP呈正相关，与TNF－α、IL－6、脂联素无显著相关性，提示噻唑烷二酮类药物可能通过改善hs－CRP水平进一步改善红细胞变形能力。本研究中患者治疗过程中收缩压、舒张压、TC、TG、LDL－C无显著变化，考虑与患者入组时血压、血脂处于正常水平有关。

糖调节受损患者HbA1c升高，其可使红细胞内部因素(红细胞几何形状的改变、红细胞膜的生物化学组成改变、红细胞内黏度增高等)和/或外部因素(血浆纤维蛋白原、凝血因子、血栓素A2含量、胰岛素、肾上腺皮质激素、生长激素水平升高等)改变，造成红细胞变形能力降低，血液黏度增加、微循环灌注减少和功能障碍及红细胞寿命缩短等微循环障碍。而微循环功能的恶化又可造成血管内皮细胞损伤[8]、白细胞的介导损伤[9]、炎症递质和黏附因子增多及血液流变学的改变[10]，如此恶性循环，加速胰岛功能损害[11]及糖尿病并发症发生[12－13]。糖调节受损患者早期应用噻唑烷二酮类药物，可在降低血糖的同时，改善红细胞变形能力及抑制机体炎症反应，进一步改善胰岛功能，预防糖尿病及其并发症的发生。但本研究样本量较小，其具体作用机制仍有待进一步研究证实。

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