羟苯磺酸钙联合替米沙坦治疗早期糖尿病肾病的临床观察

邹慧 李健

糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)在欧美和亚洲发达国家已成为终末期肾衰竭的首位病因。在我国, 糖尿病发病率逐年上升及低龄化趋势, 越来越多的糖尿病患者将进入到终末期肾衰竭(ESRD), 亦成为糖尿病致死的主要原因。DN特指糖尿病肾脏微血管病变, 蛋白尿是其重要临床改变, 病理改变主要为肾小球系膜区增宽和肾小球毛细血管基底膜增厚。早期有效的干预治疗能逆转白蛋白尿及阻止或延缓终末期肾病的发生, 而进展为临床DN则无法逆转肾功能衰竭的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年9月～2013年1月新乡市第一人民医院内分泌科门诊或住院的早期糖尿病肾病患者120例,根据WHO诊断分类标准(1999)确诊的2型糖尿病患者；糖尿病肾病分期诊断参照Mogensen标准：6个月内连续尿检3次, 其中2次或2次以上UAER达20～200μg/min(30～300mg/24 h), 同时尿蛋白定量<0.5 g/24 h；排除泌尿系感染、酮症酸中毒、运动、原发性肾病、心力衰竭等可能引起UAE增加的原因。随机分为两组, 治疗组60例, 其中男34例, 女26例, 年龄43～75岁, 平均(53.8±7.1)岁, 糖尿病病程3～12年, 平均(7.3±2.7)年, DN病程4个月～6年, 平均(3.5±1.4)年。对照组60例, 其中男33例, 女27例, 年龄42～75岁,平均(54.1±6.9)岁, 糖尿病病程3～14年, 平均(7.2±2.9)年,DN病程3个月～7年, 平均(3.2±1.6)年。两组患者治疗前血糖、糖化血红蛋白、血压、性别、年龄病程方面差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。本研究方案经医院伦理委员会批准, 患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 两组患者均给予一般治疗, 包括戒烟、低盐、低脂、优质低蛋白［蛋白质摄入0.8 g/(kg·d)］、糖尿病饮食、适当运动, 口服降糖药或注射胰岛素控制血糖稳定, 空腹血糖≤7.0mmol/L, 餐后2 h血糖≤11.1mmol/L, 糖化血红蛋白≤7.5%；血压控制在≤140/90mmHg。治疗组采用羟苯磺酸钙胶囊(可元, 上海朝晖药业有限公司生产,500mg/粒) 500mg, 进餐时吞服, 3次/d联合替米沙坦(美卡素, 上海勃林格殷格翰药业公司生产, 80mg/片)80mg, 1次/d, 晨起口服。对照组单独应用替米沙坦(美卡素, 上海勃林格殷格翰药业公司生产, 80mg/片)80mg, 1次/d, 晨起口服。疗程为12周, 所有患者入选前6个月均未采用ACEI和/或ARB类药物治疗。无退出病例。

1.2.2 观察指标 治疗前、后两组患者血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿白蛋白排泄率(UAER)、血浆粘度(ηb)、纤维蛋白原(FN)、平均动脉压(MAP)［MAP=舒张压+1/3(收缩压-舒张压)］及糖化血红蛋白(HbA1c)的变化。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0软件处理完成, 计量资料以均数±标准差()表示, 自身对照采用配对t检验。两组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后各指标比较 两组治疗后UAER、ηb、FN、 MAP较治疗前均有改善, 差异有统计学意义(P<0.05),HbA1c略有改善, 但较治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05), 治疗前后BUN、Scr比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后UAER、ηb、FN值改善情况优于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组HbA1c、MAP比较差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。

2.2 不良反应 本临床观察12周中, 除治疗组2例有轻微胃肠道反应外, 余未发现特殊不良反应。

3 讨论

2型糖尿病是严重威胁人类健康的主要慢性疾病之一,世界卫生组织预计全球糖尿病患者数量到2030年将达3.7亿［1］。DN是导致终末期肾衰的常见原因, 微量白蛋白尿是早期DN的主要临床特征, 及时、有效的防治可逆转白蛋白尿、预防终末期肾病的发生。DN发病机制复杂, 目前公认本病的发生与遗传、糖脂代谢紊乱、血液动力学变化、氧化应激及肾素-血管紧张素(RAS)系统的激活等机制相关［2］。其中RAS系统的激活在DN的发生、发展中起重要作用。血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)通过超过滤、过滤屏障非选择孔开放、促进肾小球足突细胞凋亡、诱导炎症细胞浸润、活化转化生长因子促使纤溶酶原激活抑制剂分泌增加等使蛋白尿逐渐加重［3］。替米沙坦属ANGⅡ受体阻滞剂(ARB), 除降低血压减少尿白蛋白、保护肾脏外, 尚能通过阻断ANGⅡ的生物效应,降低肾小球高压, 减轻肾小球和系膜对大分子物质(白蛋白)的通透性, 对肾脏发挥保护作用；另替米沙坦作为新型选择性ARB类药物, 其分子结构与PPARy激动剂吡格列酮相似,PPARy能明显提高血浆脂联素水平, 提高胰岛素的敏感性,改善糖脂代谢, 减轻高血糖及脂代谢紊乱对血管内皮的损伤及肾小球硬化发生。一些研究业已证实替米沙坦对早期糖尿病肾病发挥保护性作用［4-6］。另外血流动力学异常在DN中亦发挥着关键作用, 糖尿病病程中, 糖化血红蛋白的升高,降低了红细胞2, 3-二磷酸甘油酸(2, 3-DPG), 红细胞变形能力降低, 血液粘度升高、血小板聚集、毛细血管通透性发生改变, 羟苯磺酸钙可通过减少大分子血浆蛋白、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、内皮素(ET)水平及降低红细胞的粘性和聚集性等, 从而发挥保护肾小球基底膜并部分纠正肾脏的血流动力学异常的作用［7］。

表1 两组治疗前后UAER、ηb、FN、MAP、HbA1c、BUN、Scr比较( )

表1 两组治疗前后UAER、ηb、FN、MAP、HbA1c、BUN、Scr比较( )

注：与治疗前比较, aP<0.05；治疗组与对照组比较bP<0.05

指标 治疗组(60例) 对照组(60例)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后UAER(mg/24h) 167 ±21 106±18 ab 165±22 132±20a ηb (mPa·s) 1.81±0.36 1.23±0.19 ab 1.76±0.34 1.49±0.21a FN(g) 4.38±0.58 3.32±0.46 ab 4.36±0.61 3.90±0.43a MAP(mmHg) 101±5 89±6 a 100±6 90±5a HbA1c(%) 7.1±0.3 6.8±0.2 7.2±0.2 6.9±0.3 BUN(mmol/L) 5.7±1.6 5.7±1.8 5.6±1.8 5.5±1.9 Scr(μmol/L) 67±10 66±12 66±11 65±11

本临床观察可见治疗组更显著降低UAER、ηb、FN, 纠正肾脏血流动力学异常, 从而减少早期DN患者的临床症状,与对照组相比, 显示了良好的疗效。提示在治疗早期糖尿病肾病羟苯磺酸钙联合替米沙坦疗效确切、作用协同, 同时所有患者均未见明显的药物不良反应, 显示了联合用药的安全性较好, 是治疗早期糖尿病肾病的有效方法。

［1］Wild S, Roglic G, Green A, et al.Global prevalence of diabetes:estimates for the year 2000 and projections for 2030.Diabetes Care,2004(27):1047-1053.

［2］马威, 宋宇, 李坤, 等.糖尿病肾病危险因素分析.微循环学杂志, 2012(4):76-77.

［3］李敏州, 高彦彬, 马鸣飞, 等.糖尿病肾病发病机制研究进展.中国实验方剂学杂志, 2012(22):344-349.

［4］陆伟, 姚伟峰, 黄雌友.替米沙坦对早期糖尿病肾病患者肝细胞生长因子、尿白蛋白排泄率的影响.山东医药, 2011(37):49-50.

［5］丁娟.替米沙坦治疗早期糖尿病肾病疗效观察.国际医药卫生导报, 2006(24): 68-69.

［6］张瑾, 吴歌, 张燕.凯时联合替米沙坦治疗早期糖尿病肾病.中国医药指南, 2008, 6(16):174-175.

［7］高美娟, 刘明, 李波, 等.羟苯磺酸钙对早期糖尿病肾病大鼠肾脏的保护作用.药学学报, 2009(2):126-133.