2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯的应用进展

金杭丹 徐卫国

（浙江省化工研究院，浙江杭州310023）

2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯的应用进展

金杭丹 徐卫国

（浙江省化工研究院，浙江杭州310023）

2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯在含氟精细化学品中是一种非常实用的有机合成试剂，主要引入CF3CH2-基团被应用于合成医药及化工试剂。

2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯；应用；医药；化工试剂

0 前言

2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯（2，2，2-Trifluoroethyl Methanesulfonate），别名甲磺酸2，2，2-三氟乙酯（Methanesulfonic Acid 2，2，2-Trifluoroethyl Ester），CAS号为25236-64-0，分子式C3H5F3O3S，相对分子质量178.13，密度1.513 g／mL（20℃），沸点99℃（4.666 kPa）。该含氟化合物可能腐蚀金属，只能在原容器中存放并加锁保存，误用可能造成严重皮肤灼伤和眼损伤，故实验中应戴防护手套、防护眼罩和防护面具，作业后彻底清洗双手。如误吞咽，应及时漱口，且不要诱导呕吐；如皮肤（或头发）沾染，应立即去除／脱掉所有沾染的衣物，用水清洗皮肤／淋浴；如误吸入，应立即将受害人转移到空气新鲜处，保持呼吸舒适的休息姿势；如进入眼睛，应用水小心冲洗几分钟，如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出隐形眼镜，继续冲洗；此外，紧急处理后应立即就医，沾染的衣物清洗后方可重新使用。

甲磺酸酯类中α碳原子的电子密度受磺酰氧基的影响变低，因此，甲磺酸酯在受到亲核试剂作用后，α碳原子上发生置换反应。2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯在含氟精细化学品中是非常实用的有机合成试剂，主要引入CF3CH2-基团被广泛应用于合成医药及医药中间体，可用于治疗前列腺肥大症伴排尿障碍、癌症、免疫功能障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢／内分泌紊乱和神经系统异常等疾病；也可应用于各种化工试剂的合成，制备4，4，4-三氟丁醇、高活性齐格勒纳塔催化剂、苯基2，2，2-三氟乙基醚、非水电解液等试剂。其结构式如下：

1 应用

1.1 制备药物中间体及原料药

1.1.1 制备2-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基甲基醚［1］

2-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基甲基醚是合成西洛多辛的重要中间体，用于前列腺肥大症伴排尿障碍的治疗。其制备方法为：在反应器中加入2-甲氧基苯酚、二甲基甲酰胺和碳酸钾，搅拌下加入2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯，在150℃回流2 h后处理得到产品，收率86%（HPLC纯度为99.68%）。

1.1.2 制备2-吗啉-4-基-9H-嘌呤衍生物［2］

2-吗啉-4-基-9H-嘌呤是具有良好药物性质的PI3激酶亚型选择性抑制剂，可用于治疗与异常PI3K活性相关的病症，如癌症、免疫功能障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢／内分泌紊乱和神经系统异常。

5-｛2-吗啉-4-基-9-［1-（2，2，2-三氟乙基）（4-哌啶基）］嘌呤-6-基｝嘧啶-2-基胺（3）的合成工艺为：将5-（2-吗啉-9-（哌啶-4 -基）-9H-嘌呤-6-基）-嘧啶-2-胺（1）、2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯（2）和K2CO3在DMF中混合，在微波条件下在150℃加热1 h，蒸发后残渣通过制备型HPLC（高效液相色谱法）纯化得到目标化合物（3），收率2.3%。

1.1.3 制备抑制乙酰辅酶A羧化酶［3］

抑制乙酰辅酶A羧化酶可用于预防或治疗肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、心衰、糖尿病并发症、代谢综合征、肌肉减少症（sarcopenia）、癌症等。

N-［（1S）-1-甲基-2-（｛1-［6-（2，2，2-三氟乙氧基）-1，3-苯并噁唑-2-基］哌啶-4-基｝氧基）乙基］乙酰胺（2）的合成工艺为：于［（1S）-2-｛［1-（6-羟基-1，3-苯并噁唑-2-基）哌啶-4-基］氧基｝-1-甲基乙基］氨基甲酸叔丁酯的DMF溶液中，添加碳酸钾及2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯，氮气下加热搅拌混合物。反应混合物冷却至室温后以乙酸乙酯稀释，洗涤干燥后，萃取物减压浓缩，所得残余物以硅胶色谱（己烷／乙酸乙酯）纯化，得到化合物（1），继续添加氯化氢／乙酸乙酯可以得到目标产物（2）。

1.1.4 制备伯胺二醇二氮烯鎓杂环衍生物［4］

伯胺二醇二氮烯鎓杂环衍生物可用于治疗高血压、肺动脉高压（PAH）、充血性心力衰竭、过度水潴留所致病况、心血管疾病、糖尿病、氧化应激、内皮机能障碍、硬化、先兆子痈、骨质疏松症或肾病。

伯胺二醇二氮烯鎓杂环衍生物（3）的合成工艺：向在室温下的O2-［（3R）-1-（叔丁氧基羰基）吡咯烷-3-基］-1-（N-叔丁基-N-烯丙基氨基）二氮烯-1-鎓-1，2-二醇化物的二氯甲烷溶液中加入二噁烷盐酸溶液，将反应混合物搅拌16 h并在真空中浓缩，得到化合物（1）的盐酸盐。向化合物（1）的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入三乙胺和2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯。1 h后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并用盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并在真空中浓缩。采用硅胶色谱法，用己烷／乙酸乙酯洗脱，得到化合物（2）。化合物（2）和碳载硫化铂在60℃搅拌4 h，并且每2 h加入两批次的甲酸，过滤后浓缩。采用硅胶色谱法，用己烷／乙酸乙酯洗脱，得到目标产物（3）。

1.1.5 制备4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物［5］

4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物是抗肿瘤药物中有效且低毒副作用的活性成分。

N-（4-溴-2-氟苯基）-6-甲氧基-7-（（1-（2，2，2-三氟乙基）哌啶-4-基）甲氧基）喹唑啉-4-胺（6）的合成工艺为：将2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯和4-哌啶甲醇溶解在乙二醇二甲醚中，加入碳酸钾，在65℃下反应3 h，过滤，蒸干溶剂，加入水，提取乙酸乙酯，用无水硫酸镁干燥，得无色油状物（1），收率73.9%。按照上述步骤，化合物（1）和甲磺酰氯反应，得到无色油状物（2），收率48.9%。化合物（2）和化合物（5）（合成方法见第二步反应）在碳酸钾和DMF中加热反应10 h，蒸干溶剂，柱层析可得到目标产物（6），为白色固体，收率84.2%。

第一步反应：

第二步反应：

第三步反应：

1.1.6 制备三嗪-噁二唑类化合物［6］

三嗪-噁二唑类化合物可用于治疗慢性疼痛，例如慢性疼痛的阳性症状、感觉异常、感觉迟钝、痛觉过敏、异常性疼痛和自发性疼痛以及阴性症状。

2-N-甲基-2-N-苯基-6-｛5-［1-（2，2，2-三氟乙基）-1H-吡唑-3基）-1，2，4-噁二唑-3-基｝-1，3，5-三嗪-2，4-二胺（3）的合成工艺为：将1H-吡唑-3-甲酸甲酯溶解在DMF中，加入碳酸铯。混合物冷却至0℃后逐渐加入甲磺酸-2，2，2-三氟乙酯，升至室温搅拌16 h。加入水，用EtOAc萃取，洗涤浓缩。将残留物用己烷洗脱，随后用0.5%MeOH的DCM（二氯甲烷）溶液洗脱，得到黄色油状的化合物（2），收率19%。化合物（2）经氢氧化锂脱去甲氧基后可与中间体（1）制备得到最终目标产物（3），收率55%。其中中间体（1）可由4-氨基-N-羟基-6-［甲基（苯基）氨基-1，3，5-三嗪-2-腈和羟胺盐酸盐制备，收率60%。

1.1.7 制备二苯甲醇类衍生物［7］

二苯甲醇类衍生物可作为肾素抑制剂和制备治疗抗高血压等与肾素活性有关疾病的药物。

制备N-［2-［（3-氯苯基）-［3-［［（2S）-2-甲基氨基-3-［（3R）-四氢吡喃-3-基丙基）氨基甲酰］-5-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基］甲氧基］乙基）氨基甲酸甲酯（4）的工艺为：将5-苯酚-1，3-二羧酸甲酯和2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯，搅拌反应12 h，得到5-（2，2，2-三氟乙氧基）苯-1，3-二羧酸甲酯（1），产率70.0%。化合物（1）与氢氧化钠溶液、硼烷、氯铬酸吡啶鎓盐反应，得到3-［（3-氯苯基）-羟基-甲基-5-（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸甲酯（2）。化合物（2）与3-氯苯基溴化镁、N-（2-羟乙基）氨基甲酸甲酯、N-［（1S）-1-氨基甲基）-2-［（3R）-四氢吡喃-3-基）乙基］-N-甲基-羧酸叔丁基酯反应，得到中间体（3）。化合物（3）加入6 mL三氟乙酸和二氯甲烷（V／V＝2∶1）的混合溶液，搅拌反应1 h，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到最终产物（4），为白色固体，产率14.0%。

1.1.8 制备取代氨基噻唑酮吲唑［8］

取代氨基噻唑酮吲唑可用于治疗、改善、预防或抑制由ERR-α活性介导的疾病状态、障碍和病症的进展的雌激素相关受体α（ERR-α）调节剂。

5-［1-（4-氯-2-三氟甲基-苄基）-1H-吲唑-5-基亚甲基］-2-［4-（2，2，2-三氟-乙基）-［1，4］二氮杂环庚烷-1-基］-噻唑-4-酮的合成工艺：用碳酸钾和甲磺酸2，2，2-三氟乙酯处理5-［1-（4-氯-2-三氟甲基-苄基）-1H-吲唑-5-基亚甲基］-2-［1，4］二氮杂环庚烷-1-基-噻唑-4-酮的DMSO溶液。将反应混合物在70℃搅拌1 h并在二氯甲烷和水之间分配。二氯甲烷层用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到粗固体。该粗固体用半制备反相HPLC纯化，得到絮状固体，为目标产物。

1.1.9 制备葡萄糖激酶活化剂［9］

葡萄糖激酶活化剂可用于治疗糖尿病，二乙基（2-（3-（4-（甲基磺酰基）苯氧基）-5-（2，2，2 -三氟乙氧基）苯甲酰氨基）噻唑-4-基）甲基膦酸二乙酯的合成工艺：在氩气（Ar）下，于甲基-3-羟基-5-（4-（甲基磺酰基）苯氧基）苯甲酸甲酯在N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）溶液中，加入Cs2CO3，接着逐滴添加甲烷磺酸-2，2，2-三氟乙酯。将混合物在60℃下搅拌18 h，继续添加更多甲烷磺酸-2，2，2-三氟乙酯。将反应物加热至80℃，历经29 h，冷却至室温。以水稀释反应物并搅拌1 h，用EtOAc萃取。有机层洗涤、干燥浓缩，将残留物层析得到化合物（1），收率29%，为无色油。继续与LiOH·H2O、二乙基（2-氨基噻唑-4-基）甲基膦酸二乙酯反应，在真空中浓缩并用HPLC纯化，得到目标化合物（2），为黄褐色固体。

1.1.10 制备吲哚-2-基-哌嗪-1-基-甲酮衍生物［10］

吲哚-2-基-哌嗪-1-基-甲酮衍生物可用于治疗肥胖病和其他病症。

［6-溴-5-（1-异丙基-哌啶-4-基氧）-1-（2，2，2-三氟乙基）-1H-吲哚-2-基］-（4 -乙磺酰基-哌嗪-1-基）-甲酮的合成工艺：向［6-溴-5-（1-异丙基-哌啶-4-基氧）-1H-吲哚-2-基］-（4-乙磺酰基-哌嗪-1-基）-甲酮的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入氢化钠。在70℃搅拌15 min，加入甲磺酸-2，2，2-三氟乙酯，在70℃下另搅拌2 h。冷却至室温后，将反应物倒入水中，使用乙酸乙酯萃取后，洗涤干燥，再用二氯甲烷∶甲醇∶氨（体积比为9∶1∶0.1）洗脱，快速色谱纯化粗制产物，得到浅黄色油状目标化合物，收率52%。

1.1.11 制备1H-吲唑类化合物［11］

1H-吲唑可用于烟碱性乙酰胆碱受体（nAChR）的配体、nAChR的激活以及与烟碱性乙酰胆碱受体缺陷或功能障碍有关的病症（特别是脑的病症）的治疗。

5-［4-（2，2，2-三氟乙基）-1，4-二氮杂环庚烷-1-基］-1H-吲唑-3-羧酸的合成工艺：将2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯加入5-（1，4-二氮杂环庚烷-1-基）-1H-吲唑-3-羧酸乙酯在N，N-二异丙基乙胺和乙腈中的溶液中，在室温下保持16 h。浓缩反应混合物，并通过色谱法纯化残余物，以获得纯化的酯。将该酯溶于乙醇中，并加入氢氧化钠水溶液。将反应物在室温下保持4 h，然后用水稀释并用乙酸中和。过滤收集沉淀，加入三氟乙基氨基酸，得到目标化合物，收率78%。

1.1.12 制备苯并异噻唑类化合物［12］

苯并异噻唑可用于烟碱性乙酰胆碱受体（nACh受体）的配体、nACh受体的激活和与烟碱性乙酰胆碱受体（特别是脑的烟碱性乙酰胆碱受体）缺陷或功能障碍有关的疾病的治疗。

6-［（1S，4S）-5-（2，2，2-三氟乙基）-2，5-二氮杂双环［2.2.1］庚-2-基］-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸的合成工艺：起始原料6-［（1S，4S）-5-（叔丁氧基羰基）-2，5-二氮杂双环［2.2.1］庚-2-基］-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸乙酯（1）脱去氨基保护基后形成6-［（1S，4S）-2，5-二氮杂双环［2.2.1］庚-2-基］-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸乙酯（2），收率为68%。将2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯加至（2）的N，N-二异丙基乙胺和乙腈溶液，由此生成的混合物在室温下放置16 h。将反应混合物浓缩，残余物通过色谱法纯化，获得纯化的酯。将该酯溶于乙醇中，加入氢氧化钠水溶液。将该反应在室温下放置4 h，接着用水稀释并用乙酸中和。通过过滤收集沉淀以获得目标化合物（3），收率为29%。

1.2 制备化工试剂及原料

1.2.1 制备4，4，4-三氟丁醇［13］

4，4，4-三氟丁醇是一种重要的有机中间体，在医药、液晶、有机半导体领域有着广泛的应用，其合成方法为：将2-溴乙醇、对甲苯磺酸吡啶盐及二氯甲烷混合，搅拌下滴加3，4-二氢吡喃，再加入镁粉、2-（2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃与四氢呋喃的混合溶液，两步反应制得格氏试剂（1）。在氮气保护下，反应器中加入2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯、氯化亚铜及四氢呋喃，降温至-10℃，搅拌下滴加格氏试剂（1），滴加过程中控制温度为-10～0℃之间，滴加完后继续搅拌反应2 h；反应完毕后，反应液经处理后减压蒸馏，收集83～85℃馏分（压力为4 kPa），得无色透明液，即为2-（4，4，4-三氟丁氧基）四氢-2H-吡喃（2），气相色谱分析得到其质量分数为95.1%，收率61.3%。化合物（2）在乙醇及Amberlite IR-200（H型）阳离子交换树脂存在下，室温下搅拌2 h。收集滤液，常压蒸馏，收集沸程为100～130℃馏分，即为4，4，4-三氟丁醇（3）粗品，所得粗品再经过精馏，收集沸程为123～125℃馏分，所得无色液体即为（3），气相色谱分析测得质量分数为99.2%，收率73.2%。

1.2.2 制备高活性齐格勒-纳塔催化剂［14-15］

齐格勒-纳塔（Ziegler-Natta）催化剂是一种有机金属催化剂，用于合成非支化、高立体规整性的聚烯烃，属于配位聚合引发剂，合成工艺为：以二氯化镁-醇加合物和TiCl4制备得到齐格勒-纳塔催化剂前驱体。将生成的催化剂前驱体置于己烷溶剂中，加入2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯，在70℃下回流3 h，过滤后用己烷溶剂洗涤3次，得到超高活性聚乙烯齐格勒-纳塔催化剂，催化剂含钛量为2.5%（wt）。

1.2.3 制备苯基-2，2，2-三氟乙基醚［16］

制备苯基-2，2，2-三氟乙基醚是羟基化有机化合物的磺酰化反应，其过程为：将苯酚溶解在二甲基乙酰胺（DMAC）中，所得溶液加热至50℃，然后缓慢加入质量分数为50%的氢氧化钾水溶液。将混合物在60℃下保持约30 min，减压蒸馏掉所形成的水，然后在保持反应混合物温度为120～140℃的同时，向反应混合物中缓慢加入2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯。在滴加之后，维持温度（120～140℃）和搅拌约3 h。减压蒸馏掉溶剂，并将提浓物以水和甲苯分散。萃取有机相，用碳酸钾干燥、过滤并减压蒸馏掉溶剂，提浓物得到80%～85%（wt）的目标产物。

1.2.4 制备非水电解液［17］

一种非水电解液，其即使产生氢氟酸也能够抑制非水电解液的分解，在二次电池中使用时不易引起电池的膨胀和电池性能的降低。制备方法：在干燥的氢气氛下，向碳酸乙烯酯和碳酸甲乙酯的混合物（体积比3∶7）中添加纯度99.48%的2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯，接着将充分干燥的LiPF6溶解，使其物质的量浓度为1 mol／L，制成电解液。

2 结语

2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯作为重要的医药中间体原料，能够合成各类新型药物用于预防和治疗多种疾病，可以制备化工试剂及原料用于实验探索，是非常实用的含氟精细化学品，对其更深入地研究与探索将开拓出更多的应用领域，提供科研人员更丰富的研发方向，同时给人类带来福音。

［1］孙田江，陆宏国，孟霆，等.一种取代的苯基甲基醚的制备方法：中国，101768056A［P］.2010-07-07.

［2］Liang C X，Li Z G.PI3K isoform selective inhibitors：WO，2010005558A2［P］.2010-01-14.

［3］Tohru Y，Makoto K，Hideki H，etal.Bicyclic compound： US，2011263562A1［P］.2011-10-27.

［4］Ali A，Lo M M C，Whitehead B，et.al.Primary amine diazeniumdiolate heterocyclic derivatives：WO，2012122077A1［P］.2012-09-13.

［5］李讳亮，蔡志强，石玉，等.4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途：中国，102070608A［P］.2011-05-25.

［6］Oliver B，Jonathan M B，Mark G B，et al.Triazineoxadiazoles：US，20140051676［P］.2014-02-20.

［7］邓炳初，吴清泉，吴晓，等.二苯甲醇类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用：中国，102372653A［P］.2012-03-14.

［8］Gilles B，Micheal G，Xu G Z，et al.Substituted aminothiazolone indazoles as estrogen related receptor-Aα modulators：WO，2011075565A1［P］.2011-06-23.

［9］Ryono D E，Cheng Peter TW，Bolton S A，et al.Novel glucokinase activators and methods of using same：US，20080009465 A1［P］.2008-02-10.

［10］Matthias N，Plancher JM，Hans R，et al.Indol-2-ylpiperazin-1-yl-methanone derivatives：US，2008188 484A1［P］.2008-08-07.

［11］Richard A S，Ma JG，Brian H，et al.1H-indazoles，benzothiazoles，1，2-benzoisoxazoles，1，2-benzoisothiazoles，and chromones and preparation and uses thereof：WO，2007056582A1［P］.2007-05-18.

［12］Richard S，Mihaela D D，Ma J G，et al.Indazoles，benzothiazoles，benzoisothiazoles，benzisoxazoles，pyrazolopyridines，isothiazolopyridines，and preparation and uses thereof：WO，2007038367 A1［P］.2007-04-05.

［13］高媛媛，胡明刚，杜渭松，等.一种4，4，4-三氟丁醇的合成方法：中国，103265403 A［P］.2013-08-28.

［14］张贺新，张春雨，蔡洪光，等.高活性齐格勒纳塔催化剂的制备方法和应用：中国，102627708A［P］.2012 -08-08.

［15］张贺新，张春雨，蔡洪光，等.超高分子量聚乙烯的制备方法：中国，102617763A［P］.2012-08-01.

［16］Johann V，Laurent S J.Method for sulphonylating a hydroxylated organic compound：US，2004024257A1［P］.2004-02-05.

［17］Koh M，Sakata H，Nakazawa H，et al.Non-aqueous electrolyte solution：EP，2631980A1［P］.2013-08-28.

Application of 2，2，2-Trifluoroethyl M ethanesulfonate

Jin Hangdan，Xu Weiguo
（Zhejiang Chemical Industry Research Institute，Hangzhou 310023，China）

2，2，2-Trifluoroethylmethanesulfonate is a very useful reagents in organic synthesis of fluorine fine chemicals.Itwasmainly introduced CF3CH2-group in the synthesis of pharmaceutical and chemical reagents.

2，2，2-trifluoroethylmethanesulfonate；application；pharmaceutical；chemical reagents

金杭丹（1990—），女，助理工程师，从事含氟精细化学品的研究开发工作。