Luminal B 型乳腺癌生存预后分析

吴凡 刘健

乳腺癌的分类已经从形态学进入分子分型阶段，目前乳腺癌主要分为Luminal 型、Her-2 过表达型及Basal-like 型乳腺癌，其中Luminal型乳腺癌指激素受体（ER和/或PR）阳性的乳腺癌，可根据HER 2 和Ki-67 将其分为Luminal A 亚型和Luminal B 亚型，前者是指HER 2 阴性且Ki-67 小于14%的乳腺癌，其余的L uminal 型乳腺癌均划为Luminal B 亚型。因此，所谓的Luminal B 型乳腺癌是一个异质性群体，实际上包括了多种亚型。临床上也发现，Luminal B 型乳腺癌患者的预后差别很大，因此有必要对Luminal B 型进行进一步的分型预后 分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2010年3月～2013年12月就诊福建省肿瘤医院的136 例Luminal B 型乳腺癌患者的临床资料及随访结果，根据HER 2 及Ki-67 情况将患者分为3 组，1 组为HER 2 阳性、Ki-67＜14%，2 组为HER 2 阴性、Ki-67≥ 14%，3 组为HER 2 阳性、Ki-67≥14%[1-3]。

临床病理特征指标：所有患者年龄23～79岁，中位年龄48岁。患者的年龄、民族、绝经状态、家族史及治疗方式等临床资料完整。肿块大小、腋窝淋巴结转移数目、组织类型、分级、免疫组织化学ER、PR、Her-2检测结果病理资料完整。ER 和PR 阳性指免疫组织化学染色核阳性细胞在10%以上。HER-2 阳性指免疫组织化学染色膜阳性(+++)，(0～+)为HER-2 阴性，++者未纳入本研究。采用ER/Her-2 免疫组织化学分型方法：LuminalA 型：ER(+)和/或PR(+)且HER-2(－)；Luminal B型：ER(+)和(或)PR(+)且HER-2(+)。

1.2 方法 临床病理特征包括确诊年龄、肿瘤大小、淋巴结转移个数、组织学分级、辅助化疗、辅助放疗、内分泌治疗。其中确诊年龄以35 岁为界，肿瘤大小分T1-4、淋巴结转移情况，组织学分级分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，观察指标为无病生存率（disease free survival，DFS）。

1.3 统计学方法 应用SPSS 19.0 统计软件进行统计分析，计数资料采用Fisher 精确计数法和χ2检验，生存分析采用Log-rank 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组Luminal B 乳腺癌的临床病理特征对比分析 共收集2010年3月～2014年3月期间在福建省肿瘤医院确诊的136 例Luminal B 型乳腺癌，排除男性乳腺癌、双侧乳腺癌。其中，HER 2 阳性、Ki-67＜14%者12 例（1 组），HER 2 阴性、Ki-67≥14%者75 例（2 组），HER 2 阳性、Ki-67≥14%者49 例（3组）。中位年龄48 岁，中位随访时间23.5 个月（1～47 个月）。患者临床病理情况（见表1）。3 组LuminalB 型乳腺癌中，HER 2 阳性、Ki-67＜14%者（1 组）患者与淋巴结阴性相关，即该组患者在Luminal B 型乳腺癌3 个亚型中淋巴结转移比例最低。

2.2 3 组的无病生存率对比分析 3 个亚型中，HER 2 阳性、Ki-67＜14%者（1 组）中位DFS 为48 个月，HER 2 阴性、Ki-67≥14%者（2 组）中位DFS 为42.8 个月，HER 2 阳性、Ki-67≥14%者（3 组）中位DFS 为27.8 个月。Log-rank 检验显示1 组的DFS 时间最长，2 组其次，3 组最低，各组间差异具有统计学意义（P＜0.05）。见图1。

表1 3 组Luminal B 乳腺癌的临床病理特征（n）

3 讨论

乳腺癌是一类高度异质性的肿瘤，即使是同一种分子分型也存在不同的临床表现。目前临床上将乳腺癌分为几种亚型，如Luminal 型、HER 2 阳性型、Basal-like 型[4]，Brenton 等[5]发现，不同乳腺癌分子亚型的预后以及对治疗反应性存在差异：Luminal 型乳腺癌的预后要好于其他亚型，且Luminal A 型较Luminal B 型的复发风险更低、生存时间更长。但临床上发现，Luminal B 型乳腺癌在生物学特征和临床病程存在差异，部分高Ki-67 的Luminal B 型乳腺癌的预后很差，因此所谓的LuminalB 型乳腺癌是一类异质性疾病。目前国际上将Luminal B 型乳腺癌定义为：ER(+)和/或PR(+)：（1）HER 2 阴性且Ki-67≥14%；（2）HER 2 阳性、任何状态Ki-67。故可以进一步根据HER 2 和Ki-67 对LuminalB 型进行亚型分析。

本研究将LuminalB 型乳腺癌（ER 和/或PR+）分为3组：1 组为HER 2 阳性、Ki-67＜14%，2 组为HER 2 阴性、Ki-67≥14%，3 组为HER 2 阳性、Ki-67≥14%。3 组中，HER 2 阳性、Ki-67＜14%者（1 组）与淋巴结阴性相关，提示该组患者淋巴结转移比例最低，由于其他2 组均为Ki-67≥14%，因此Ki-67低水平可能与淋巴结阴性相关。Yin 等[6]也发现乳腺浸润性导管癌中Ki-67 的水平与淋巴结转移正相关。Ki-67 也称MKI-67，是由MKI-67 基因编码的核蛋白[7]，主要存在于细胞G 1、S、G 2和M 期，在Gl 中期到晚期出现，S 期和G 2 期逐渐增加，M 期达到最高值，M 期后迅速降解或丢失抗原决定簇。Ki-67 能准确地反映肿瘤细胞的增殖活性，在浸润性乳腺癌中发现Ki-67 与肿瘤细胞增殖及侵袭转移密切相关。

本研究还发现，3 个亚型中，HER 2 阳性、Ki-67＜14%者中位DFS 最长（约48 个月），其次为HER 2 阴性、Ki-67≥14%者（约42.8 个月），而HER 2 阳性、Ki-67≥ 14%者中位DFS最短（约为27.8 个月）。其中，1 组和3 组均为HER 2 阳性，两组使用赫赛汀的患者比例是一样的（P=0.84，见表1），2组的差别在于1 组为Ki-67＜14%，3 组为Ki-67≥14%，因此，Ki-67 的高低可能是影响这2 组DFS 的因素之一。研究也发现，Ki-67 与肿瘤恶性程度呈正比与肿瘤的生长、侵袭及转移能力密切相关，是乳腺癌诊断和预后判断的一项重要指标[8]。2 组与3 组均为Ki-67≥14%，2 组为HER 2 阴性，3 组 为HE R 2 阳 性，因此，HER 2阳性可能是影响这2 组DFS 的因素之一。研究也已证实，过表达HER 2 蛋白的浸润性乳腺癌更具侵袭性，是乳腺癌预后不良的一项独立危险 因素[9-10]。因此，本研究提示HER 2 阳性及Ki-67≥14%均为LuminalB 型乳腺癌预后不良指标，3 个亚型中，同时具有这2个预后不良因素的3 组：HER 2 阳性、Ki-67≥14%者中位DFS最短。

图1 Log-rank 无病生存率对比

Luminal B 型乳腺癌可根据HER 2 和Ki-67 分为3 个预后不同的亚型，有必要进行前瞻性研究针对不同亚型进一步研究，可以采用不同的治疗方案以改善Luminal B 型乳腺癌的预后。

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