原发性肝癌病理流行病学研究进展

曾从宪 陈鹏

摘要：肝癌病理流行病学是用流行病学方法研究肝癌病理的学科，其为肝癌病因和防治研究开辟了一条新的途径。就世界而言，不论是肝癌高发或低发国家，在尸检中肝癌发病率都呈上升趋势。

关键词： 肝癌 病理;流行病学

【中图分类号】R735.7 【文献标识码】A 【文章编号】1672-8602(2014)05-0297-01

1 原发性肝癌病因分布特点

全球各地肝癌周围肝组织的HBsAg阳性率差异率很大，比如德国9．52％、苏格兰9．88％、美国35．5％、泰国44．4％、日本55．2％、新加坡74％、中国大陆80．2％、印度94％。尽管资料来源和检测方法敏感性的不同，都会影响非癌肝组织的HBsAg检出率，但至少就一个侧面了解全球各地肝癌与HBV相关性强度并不一致，甚至差距很大。德国、英国、美国等西方发达国家显示HBV以外的病因更为重要。

2 肝硬化与肝癌的病理关系

不同的地区肝硬化合并肝癌率有显著差别。其中低发区较高发区为低；如低发区的美国、德国和英国分别为5％、9．1％和12．3％；而高发区的乌干达、南非、香港、日本和我国大陆分别高达19％、44％、47％、55％和55．9％，以上结果提示在高发区的肝硬化癌变机会比低发区高得多。近来肝硬化并发肝癌率迅速增加。Tana-ka对日本582例肝硬化病人随访26年表明，肝癌发生率从32％增至55％；在意大利25年中从8％增至27％。其增加可能的原因是由于检测HCC技术进展，肝硬化病人生存期延长致使暴露于致癌物的机会增加等有关。日本尸检表明，六十年代初HCC和单纯肝硬化病例数相似，而现在HCC病例的远超过肝硬化。过去并发HCC占全部尸检肝硬化的20～40％，现在约为80％，在意大利北部和美国，尸体解剖中观察到相似增高的倾向。日本的许多研究显示，所有随访的肝硬化患者中，HCC的年发生率在6％以上。最近意大利北部的一项研究表明，在平均随访33个月中417例肝硬化患者（62％为病毒性）发生HCC29例（7％）。世界各国肝硬化并发肝癌率不尽相同。欧美地区肝硬化发病率高而肝癌发病率低，这可能与肝硬化类型有关。全国肝癌病理协作组报道73．6％伴发大结节型肝硬化，而大结节肝硬化中肝癌发现率为73．4％，提示肝癌与大结节型肝硬化密切相关，而低发区欧美则以小结节型肝硬化为多。大结节型肝硬化与肝炎关系密切，而小結节型硬化多由酒精引起。但已知的肝硬化类型并非静止不变，随着病变的发展小结节型肝硬化可以转化为大结节型肝硬化。HCC合并肝硬化的发生率各地报告接近，如肝癌低发区的英、美分别为77％、89．2％；而高发区的乌干达为86％，日本为79％，我国为70～85％不等。然而有少数地区HCC合并肝硬化率低得多。在南非黑人HCC中极少或无肝硬化，Okuda认为这种情况与HCC病因学密切相关。Popper指出爱斯基摩人中HBV感染和HCC均常见，但与其他高发区不同的是并发肝硬化少见，而由坏死炎症引起HCC，这与土拨鼠HCC相似，并认为坏死炎症是一种促癌因子[1]。Pang等在印度尼西亚对1150例各种疾病进行了腹腔镜检查，经组织学证实144HCC例，其中59例（41％）无肝硬化。在食物、肝组织和24小时尿中发现黄曲霉毒素。本人认为非硬化HCC应考虑由曲霉毒素引起。

3 肝癌病理地区差异

过去认为不同国籍与种族病人HCC病理均相同。直至1984年Okuda和Peters交换日本与美国的尸检资料，发现HCC肉眼标本有很大差异，有包膜HCC在美国很少见，而在日本约半数HCC可见到纤维包膜，这种差异亦在临床上反映，包膜良好的HCC生长缓慢，至晚期才浸润门静脉，显像表现亦不同于其他类型肝癌。为此他们和Simson倡议了一种新的HCC大体解剖分类法，按HCC生长模式分为"膨胀型"（有或无包膜）、"播散型"、"多结节型"和其他类型。并且在南非黑人中，肿瘤以外的肝实质极少有肝硬化，造成这种差异的原因与病因学密切相关。然而Kemeny等观察西方26例连续切除的伴肝硬化的HCC形态学，发现20例（76．9％）呈膨胀性生长，6例呈浸润性生长（P＜0．01)，认为西方伴肝硬化HCC病理特征与东方所见相似，肿瘤常有包膜。

不同地区的HCC显示不尽相同的生物学行为。Chedid等采用抗生物素－生物素过氧化酶复合法检测135例HCC，其中97例为美国人，38例为阿根廷人。美国患者AFP阳性率为43％，抗胰蛋白酶（AAT）41％，HBsAg17％，Mallory小体48％，少数HCC呈HBcAg和丁型肝炎抗原阳性；阿根廷患者AFP阳性率为26％，AAT18％，其它抗原均阴性。提示HCC抗原的不同差异，可能与多种因素有关。Yoshida等分析41例南非及47例日本HCC活检标本中DNA含量。根据弥散程度DNA分布模式分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型及低倍体（Ⅰ、Ⅱ型）或高倍体（Ⅲ、Ⅳ型）。发现南非HCC比日本HCC中高倍体发生率显著高。而且Ⅳ型在南非比日本患者更常显著出现。这两种民族HCC中DNA分布模式的差异可影响南非和日本HCC生物学特征和临床表现。

同一地区不同民族HCC表型也不尽相同。Sumithran等报道指出居住在马来西亚城市的华人和农村的Senoi土著族人患HCC都是常见的，而他们的生活习惯不同，肝肿瘤也有一定的差异[2]。本人查文献认为两个民族尽管HBV都是HCC重要的致癌因子，但在HCC发生机理上可能存在差异。

4 结语

肝癌病理流行病学为肝癌病因和临床研究开辟了一条新的途径。尸检显示，全世界肝癌发病率呈上升趋势。全球而言，HCC周围肝组织HBsAg阳性率从9．52～94％不等，有的甚至差10倍之多，提示各地区HCC的主要病因不尽相同，预防战略应因地而宜。HCC中p53基因249突变存在明显的地区差异。研究表明，在AFB1高暴露地区，如南非和中国某些地区249点突变率为30～67％，而其他地区极少超过10％。肝硬化并发肝癌率从低发国家的10％左右至高发国家的50％左右，这可能与肝硬化的病因与类型有关。然而HCC合并肝硬化率比较接近，但也有例外。比较了美国和日本HCC，发现美国人HCC有包膜者甚少，而日本HCC半数有包膜，提示不同地区HCC的生物学行为不尽相同。有人观察到HCC存在着明显的种族差异，这些均值得进一步积累资料并探索其意义

参考文献

[1] 洪作艺. 原发性肝癌病理与细胞分子流行病学研究进展[J]. 社区医学杂志,2006, 4(13)259-262.

[2] 陆建华,陈建国,倪正平. HBsAg携带状态与肝癌关系的十年随访研究[J].中华预防医学杂志,2004,(05):259-262.