板陈黄口服液的研究开发与应用

要瑞丽

支原体引起的猪呼吸道疾病，一般发病率高，病程稽延，在家畜中支原体呼吸道感染更为普遍，导致生产效能减低，因此造成很大的经济损失。在实验动物中支原体对肺部的损害干扰着制药业中对远期药效研究的评价。养猪重点是要预防如流感、猪瘟、腹泻等疾病，目前猪群普遍处于“亚健康状态”，许多猪场对主要防疫措施如实施“全进全出”、降低饲养密度、加强通风等都很重视，但忽视造成应激的各个环节，如温差对猪群产生的应激，猪群转群和换料时间、方法、喂养程序等，因此作为猪场管理者要更新兽医防疫观念，及时修改易产生应激的防疫管理制度。有专家提出，危害养猪业最大的猪呼吸道综合征，对猪场造成的损失相当巨大，以肺部病变为例，每天猪的增长将降低40～50 g，相当于每天1.5元的损失，而严重的传染性萎缩性鼻炎相当于每天30元的损失。另据国外资料统计，在用药成本中有56%左右是用于呼吸道疾病防治的。近年来呼吸道疾病已成为各大养猪场最常见、危害最严重的疾病之一，主要症状为发热、咳嗽和呼吸困难，生长缓慢或停滞。因此控制好猪的呼吸道疾病是猪场盈利的关键所在，几乎所有的猪场都存在肺炎支原体疾病，因此向猪场养殖场提供一种清热解毒、止咳平喘、理气化痰，主治家畜肺热咳嗽、生物利用度高、使用方便、安全绿色天然的中兽药口服制剂已形成必然趋势。

1疫苗及化学药对家畜支原体疾病的防控分析

目前多数猪场采用疫苗手段防治，但由于存在能够损害免疫系统的病毒，如猪繁殖呼吸障碍综合征病毒（PRRSV）、圆环病毒Ⅱ型（PCV-2），导致继发细菌感染，侵害呼吸道，损伤肺脏，最终降低了疫苗的预防效果。许多抗生素对支原体有效，如沃尼妙林、泰妙菌素、泰乐菌素、林可霉素，但要对付所有细菌时抗菌谱仍显得不够广泛。这就是目前抗支原体药物与其他药物进行联合使用的原因，通过与金霉素、磺胺联合使用，扩大了抗菌谱。如果采用中医中药治疗家畜呼吸道感染，防治支原体的发生既保证了动物健康和快速的生长，又解决养猪户的一个主要问题，而且中药无药残。

2板陈黄口服液的研究现状及进展

板陈黄口服液是以板蓝根、麻黄和陈皮共三种中药饮片为原料，经中药炮制、浸渍、提取、浓缩、回收乙醇、精制、过滤等工艺制成的中兽药新药口服溶液剂，是纯天然植物中药制剂，性状为棕黄色至棕红色的澄清溶液；pH值为3.5～5.5；每1 mL含盐酸麻黄碱（C10H15NO·HCl）计，不得少于2 mg；规格为100 mL /瓶，相当于原生药50 g；其功能为清热解毒、止咳平喘、理气化痰，主治家畜肺热咳嗽，可广泛用于支原体引起的家畜呼吸道疾病预防和治疗。板陈黄注射液已收载于《农业部公告第1759号》，但目前尚未有口服液和其它剂型的研究开发和上市销售。

3板陈黄口服液研究背景及立题依据

家畜内科学呼吸器官的结构与生理功能研究表明，上呼吸道为鼻、副鼻窦、喉和气管，下呼吸道为支气管和肺，其功能为进行体内外间的气体交换，家畜呼吸器官的防御机能为肺泡的巨噬细胞及全体和局部的抗体免疫系统，全身免疫为lgM和lgG，局部免疫为lgA和lgE，其中lgA具有阻抑黏附、中和病毒、免疫排出作用；lgE具有激活肥大细胞，释放血管活性胺和趋化因子，增加血管通透性。家畜呼吸器官常见的致病因素归纳起来主要有三个方面，其一为病原微生物，包括细菌、病毒、衣原体、支原体、真菌和蠕虫等；其二为粉尘、烟雾、化学刺激剂、过敏原（变应原）和有害气体均易随空气进入呼吸道和肺部；其三为条件的变化，比如突然更换日粮、断奶、寒冷、贼风侵袭、环境潮湿、通风换气次数不当、高浓度的氨气及不同年龄的动物混群饲养、长途运输等。家畜呼吸器官疾病的主要症状为流鼻液、咳嗽、呼吸困难、发绀和肺部听诊的啰音。近年来呼吸道疾病已成为各大养猪场最常见、危害最严重的疾病之一。多发生于保育期及以后各生长阶段，尤其是18～20周龄，主要症状为发热、咳嗽和呼吸困难，生长缓慢或停滞。发病率通常在30%～70%，死亡率15%～20%，给猪场造成严重的经济损失。

呼吸道疾病已经成为影响养猪场经济效益的主要因素之一，感染猪群主要以保育猪和育肥前期为主，主要症状为发烧、咳嗽、喘气，严重时呼吸困难，造成饲料转化率降低、被毛粗乱、消瘦、生长缓慢或停滞，给猪场造成较大的经济损失，危害性日益突出，受到国内外养殖业者的普遍关注。因注射液生产工艺复杂严格，使用方法不便，而且大剂量注射可引起局部刺激，为使老药新用、发扬我国中药大国的瑰宝传统和发挥中兽药的优势，为减少家畜死亡率、增效增产、健康养殖、切实提高养殖户的经济效益，向兽药市场提供一种家禽用的安全、有效、绿色的中兽药口服液新制剂产品，已势在必行。

4板陈黄口服液中各成分功效及性质

4.1板蓝根：板蓝根（Isatidis Radix）为十字花科植物菘蓝（Isatis indigotica Fort.）的干燥根。英文名为Indigowoad Root或Root of Indigowoad，别名为靛青根、蓝靛根、靛根、菘蓝、大蓝、马蓝、葴、大叶冬蓝、青蓝、板蓝、山蓝、大蓝根、马蓝根、蓝龙根、土龙根、大靛。性寒，味苦，归心、胃经。具有清热解毒、凉血利咽之功效，主治风热感冒，咽喉肿痛，口舌生疮，疮黄肿毒，温毒所致的疾病，如流感、上呼吸道炎症、急性肠炎、菌痢、热病发斑等。应置干燥处防霉防蛀保存。曾收载于《本草经集注》《本草图经》《本草衍义》《本草述》《本草便读》《纲目》《新修本草》《三农纪》《植物名实图考》《日华子本草》《分类草药性》《现代实用中药》《中药志》《辽宁常用中草药手册》《上海常用中草药》《广西中草药》中，板蓝根主要分布于安徽、河北、江苏、内蒙古、陕西、山西、河南、甘肃、东北等地。主产于安徽、江苏、河北、陕西、河南、山西等地，质量以安徽亳州、宿县为佳。秋季采挖，除去泥沙，晒干。主要成分为靛蓝（indigotin，indigo）、靛玉红（indirubin）、β-谷甾醇（β-sitosterol）、γ-谷甾醇（γ-sitosterol）以及多种氨基酸，还含黑芥子甙（sinigrin）、靛甙（indoxyl-β-hlucoside）、色胺酮（trptanthrin）、1-硫氰酸-2-羥基丁-3-烯（l-thiocyano-2-hydroxy-3-butene）、表告伊春（epigoitrin）、腺甙（adenosine）、棕榈酸（palmitic acid）、蔗糖（sucrose）及蛋白多糖。药理作用为①抗菌抗病毒，板蓝根对枯草杆菌、金黄色葡萄球菌、八联球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、副伤寒甲杆菌、痢疾（志贺氏、弗氏）杆菌、肠炎杆菌等均有抑制作用；② 抗钩端螺旋体；③解毒；④提高免疫力。表现为能显著增加正常小鼠脾重，白细胞总数及淋巴细胞数，对药物所致免疫功能抑制的降低有明显对抗作用；显著增强二硝基氯苯所致正常及环磷酰胺所致免疫抑制小鼠的迟发型过敏反应；增强正常小鼠外周血淋巴细胞ANAE阳性百分率，此外，板蓝根多糖还能明显增强抗体形成细胞功能，增强小鼠静脉注射碳粒廓清速率。

4.2麻黄：麻黄（Ephedrae Herba）为麻黄科植物草麻黄（Ephedra sinica Stapf），中麻黄（Ephedra intermedia Schrenk et C. A. Mey）或木贼麻黄（Ephedra equisetina Bge）的干燥草质茎。别名为龙沙，卑相，卑监，狗骨，色道麻，结力根，麻黄草，草麻黄，中麻黄，木贼廓黄，山麻黄，川麻黄，田麻黄，华麻黄，木麻黄，西麻黄，朱芯麻。性温，味辛，微苦，归肺、膀胱经。具有解表散寒，宣肺平喘，利水消肿之功效，主治外感风寒、咳嗽、气喘、水肿。应置通风干燥处防潮保存。曾收载于《本经》《别录》《神农本草经》《汤液本草》《本草经疏》《本草通玄》《药品化义》《医学衷中参西录》《本草正义》《药性论》《日华子本草》《珍珠囊》《滇南本草》《纲目》《科学的民间药草》《现代实用中药》《中药形性经验鉴别法》中。草麻黄主产于河北省、山西省、内蒙古自治区、新疆自治区；中麻黄主产于甘肃省、青海省、内蒙古自治区、新疆自治区。秋季采割绿色的草质茎，晒干。草麻黄茎中含有生物碱1%～2%，其生物碱中40%～90%为麻黄碱（l-Ephedrine），其次为伪麻黄碱（d-Pseudo-ephedrine）及微量的l-N-甲基麻黄碱（l-N-Methylephedrine）、d-N-甲基伪麻黄碱（d-N-Pseudo methylephedrine）、l-去甲基麻黄碱（l-Norephedrine）、d-去甲基伪麻黄碱（d-Demethyl-pseudoephedrine）、麻黄次碱（Ephedine），此外，还含有苄基甲胺（Benzyl-methylamine）、2，3，5，6-四甲基吡嗪（2，3，5，6-Tetramethylpyrazine）等；又含6%的儿茶鞣质和挥发油， 挥发油中含有l-α-松油醇（l-α-Terpineol）、β-萜品烯醇（β-Terpineol）、萜品烯醇-4（Terpineol-4）、月桂烯（Myrcene）、2，3，5，6-四甲基吡嗪等30余种成分；也含有黄酮类成分如白飞燕草甙元（Leucodelphinidin）、麦黄酮（Tricin）、芹黄素（Apigenin）、山萘酚（Kaempfer- ol）等；有机酸类如对-羟基苯甲酸（p-Hydroxybenzoic acid）、肉桂酸（Cinnamylic acid）、对-香豆酸（p-Coumaric acid）、香草酸（Vanillic acid）、原儿茶酸（Protocatechuic acid）。药理作用为①发汗：其作用机理为阻碍汗腺导管对钠离子的重吸收，使汗腺分泌增加，兴奋中枢和外周α受体；②平喘：其作用机理为促进Na和Adr的释放；激动β-受体，从而激活Ac，促进cAMP产生；阻止过敏介质的释放，促进PGE的释放；直接兴奋α-肾上腺素受体，使血管收缩，从而黏膜肿胀减轻；抑制抗体产生；③利尿：其作用机理为扩张肾血管，增加肾血流量；阻碍肾小管对钠离子的重吸收；④抗炎、抗过敏：其作用机理为抑制过敏递质释放；溶血素减少，呈抗补体作用；⑤镇咳、祛痰；⑥解热、抗菌、抗病毒：抗金黄色葡萄球菌、甲、乙型溶血链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、大肠杆菌、奈瑟双球菌；抗病毒抗流感病毒。

4.3陈皮：陈皮（Citri Reticulatae Pericarpium）为芸香科植物橘（Citrus reticulate Blanco）及其栽培变种的干燥成熟果实。别名为橘皮、贵老、红皮、黄橘皮、广橘皮、新会皮、柑皮、广陈皮。性辛温味苦，归脾经、胃经、肺经。具有理气健脾，燥湿化痰之功效，主治食欲减少，腹痛，肚胀，泄泻，痰湿咳嗽，消化不良，咳嗽气喘，温能行气，辛能发散，苦而泄水，故陈皮有导胸中寒邪，破滞气，益脾胃三大类作用。主要成分为挥发油，油中主要成分为D-柠檬烯（d-limonene）、β-月桂烯（β-myrcene）α-及β-蒎烯（pinene）等，含黄酮类成分如橙皮甙、新橙皮甙、柑橘素、二氢川陈皮素及5-去甲二氢川陈皮素；含橙皮甙约8.4%，川陈皮素（nobiletin）约0.15%，另含辛弗林（对羟福林）0.28%～2.54%。臨床作用为①对胃肠道有温和的刺激作用，可促进消化液的分泌，排除肠管内积气，显示了芳香健胃和驱风下气的效用；②对呼吸系统的作用：所含挥发油有刺激性被动祛痰作用，使痰液易咯出。③抗炎作用：陈皮煎剂与维生素C、维生素K并用，能增强消炎作用。

5板陈黄口服液处方筛选和工艺考核

板陈黄口服液是根据主药板蓝根、麻黄、陈皮的性状、主要成分理化性质及给药途径和药效，选择了乙醇、丙二醇、纯化水、注射用水、蔗糖、苯甲酸钠、尼泊金乙酯分别进行了性状、澄清度、pH值、稳定性、微生物限度等的对比和处方筛选，见表1。

由结果可以看出，应用处方4和处方5较好，考虑到产品的疗效和性价比，因此选处方5作为最佳组方。

6板陈黄口服液制备方法

⑴板蓝根和陈皮用5倍量注射用水浸渍6 h，提取2次，第一次1.5 h，第二次1 h，收集提取液约600 mL；

⑵麻黄8倍量75%～85%乙醇溶液浸渍4 h，提取2次，每次1 h，合并提取液，过滤浓缩至相对密度为1.25～1.40；

⑶将尼泊金乙酯加入适量乙醇中，搅拌至完全溶解；

⑷将⑶加入⑵中，搅拌下加入注射用水至完全溶解并混合均匀；

⑸将⑴、蔗糖、苯甲醇、吐温-80加入⑷中，搅拌至完全溶解，循环下搅拌20 min；

⑹加注射用水至全量，加入针用活性炭搅拌下脱色30 min，粗滤脱炭；

⑺半成品检验控制pH应为3.5～5.5；

⑻过0.8 μm微孔滤膜精滤至澄明度合格后分装，即得板陈黄口服液。

7中试产品扩大生产与全项检验

按照处方2在农业部GMP认证的十万级洁净车间内连续生产三批中试，并进行全项检验，见表2：

8产品优势和有益效果

经过长期试验研制成功的板陈黄口服液经多项指标检验，加速和长期稳定性各项指标均达到了最优化，口服后效果明显优于单方制剂。该产品可和其它中兽药配伍使用、减量增效、避免繁琐用药、掩盖药物自身的苦味、增加了动物用药的顺应性，较注射液更适于家畜规模化养殖业疾病的治疗。该产品的成功研制属于药物制备技术领域，其目的是克服现有常规产品的不足，提出一种安全、绿色、天然、有效、应用范围广、口感好、给药方便、工艺简单的板陈黄口服液制备方法。该产品可替代部分抗生素和麻杏石甘散及清热解毒散等中药固体制剂，弥补了国内兽药市场中兽药产品和剂型方面的空白，充分体现了板陈黄制剂在中兽药中的优势，是国内制剂产品加工技术的重大突破，为国内家畜猪呼吸道疾病治疗方面开辟了新产品新组方，促进国内家畜健康养殖新概念，同时也提升了兽药行业的自主创新能力。（编辑：何芳）