软骨潮线漂移调控骨关节炎软骨下骨重建的机制探讨

李西海　党传鹏　杨世奎　梁文娜　叶蕻芝　刘献祥

【摘 要】 骨关节炎是机械损伤因素与生物因素相互作用，导致关节生物力学紊乱而引发的病理改变，其病理过程本质是一种生物学重建过程。软骨潮线漂移是骨关节炎的特征病理变化之一。骨关节炎时，关节为适应外部异常的应力载荷，出现软骨潮线漂移；这种改变引起软骨下骨的代谢变化，导致软骨下骨重建异常，从而加速软骨细胞、软骨基质及软骨下骨降解和合成的耦联失衡，促进软骨退变；因此，控制软骨潮线漂移可能是有效调控软骨下骨重建异常的潜在作用靶点之一。

【关键词】 骨关节炎；软骨潮线；关节软骨；软骨下骨；骨重建；学术探讨

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2014.09.014

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种常见的慢性、进行性骨关节疾病，在生物学与力学因素共同作用下，引发软骨细胞、软骨基质及软骨下骨三者降解和合成的耦联失衡所致软骨退变的结果[1]。目前，软骨退变是OA的研究焦点之一，而软骨潮线漂移在OA病理过程中作用的研究则相对较少。软骨潮线漂移引发软骨下骨重建异常，导致软骨下骨吸收应力震荡的作用减弱，增加关节软骨的应力，从而引起软骨退变[2]。基于软骨潮线漂移是OA的病理学基础之一，通过探讨软骨潮线漂移调控软骨下骨重建的作用机制，旨在为防治OA探索潜在的作用靶点。

1 软骨潮线的形态结构与生物学效应

1.1 软骨潮线的形态结构 软骨潮线的宽度为2～5 μm，是一种明确的组织学结构，通常为一条波浪起伏的曲线，位于关节软骨的钙化层和放射层的连接部，Vonkossa染色可见软骨潮线区的软骨细胞，均有羟磷灰石包绕[3-5]。扫描电镜可见嵌入软骨潮线的软骨细胞周围有小丘样的钙组织，毛细血管从软骨下骨穿过钙化层到达软骨潮线。透射电镜下可见羟磷灰石结晶在软骨潮线区软骨细胞周围的胶原纤维中广泛存在，并附着在软骨细胞膜上，直径约为0.1～0.2 μm。生理情况下，软骨钙化层逐渐变成软骨下骨，通过软骨下骨骨髓的周围血管向钙化层爬行取代，通过胶原纤维止点的胶合线，可以明显区分软骨钙化层与软骨下骨的连接部。

软骨潮线的胶原纤维网由扁平方向和垂直方向的胶原纤维组成，扁平方向胶原纤维平行于软骨潮线；垂直方向胶原纤维连接软骨钙化层和放射层，在软骨潮线上存在微小的裂隙，为营养物质的交换提供通道[6]，提示软骨潮线是关节软骨能量代谢及物质交换的重要途径之一。软骨潮线上下的胶原纤维是相互连接的，有利于软骨放射层的胶原纤维牢固地附着在软骨钙化层上，增强关节软骨的稳定性。密集的胶原纤维平布软骨潮线的表面，与从软骨放射层来的垂直方向胶原纤维形成网格状，对抗剪应力与限制软骨钙化，从而维持关节软骨的正常生物学特性。软骨潮线区软骨陷窝周围有一层富含硫酸软骨素的软骨囊，为羟磷灰石结晶的沉积提供良好的微环境，免疫组化染色可见软骨潮线区含有碱性磷酸酶、三磷酸腺苷、脂肪等与钙化过程密切相关的物质。因此，软骨潮线区存在特殊的软骨细胞活动与调控过程，其不仅连接软骨钙化层和放射层，更重要的是参于调控软骨钙化层与软骨下骨的塑形重建[7- 8]。

1.2 软骨潮线的生物学效应 软骨潮线区的软骨囊为羟磷灰石提供沉积位置，基质囊泡酶能增加局部的钙与磷浓度，促进软骨的钙化。软骨潮线区的软骨细胞不仅能产生促进钙化的物质（蛋白脂蛋

白、磷蛋白糖及钙磷脂复合体等），而且还能产生抑制钙化的物质（三磷酸、糖蛋白及焦磷酸等），从而有效地调节软骨钙化层和放射层之间的内稳态。目前，软骨潮线的功能有两种假说，软骨潮线属于软骨放射层的部分，是防止软骨钙化的屏障，位于软骨潮线区的软骨细胞具有特殊的代谢活动，并有致密的胶原纤维平行于关节面以对抗剪应力，从而参与软骨钙化的调控过程；软骨潮线属于软骨钙化层的部分，软骨潮线区的生理钙化是一种主动过程，在软骨潮线区的脂肪结构与软骨囊的存在，均是软骨钙化的有利因素，从而参与维持软骨正常的理化特性[9-11]。

2 软骨下骨的形态结构与生物学效应

2.1 软骨下骨的形态结构 软骨下骨由皮质终板、骨小梁、骨小梁间腔隙和血管组成，软骨下骨区的小静脉、小动脉和窦状小管通过皮质终板进入软骨钙化层，可上达软骨潮线和软骨放射层，为缺乏关节液滋养的深层软骨提供营养物质[12-13]。

2.2 软骨下骨的生物学效应 软骨下骨的主要功能是缓冲震荡、吸收应力与维持关节的形状。由于软骨下骨的弹性模量比关节软骨低，且数量相对较多，在缓冲震荡过程中起主要的衬垫作用，从而避免关节软骨受过度应力的损伤[14]。在关节的生理性负重与非负重期间，关节软骨和软骨下骨不断发生变形，以维持关节的生物学功能。因软骨下骨、皮质终板、钙化软骨和未钙化软骨的弹性模量不同，则表现出完全不同的变形能力。由于未钙化软骨的弹性模量约为软骨下骨和钙化软骨的10倍，则未钙化软骨表现出更好的变形能力[15]。软骨与软骨下骨的变形能力在维持关节的正常生理功能过程中发挥重要的作用，不仅可维持关节软骨的营养，增加关节的接触面，还可促进蛋白多糖、胶原纤维的合成。

关节的正常生理性负重和非负重期，可以维持关节软骨和软骨下骨之间骨重建的动态平衡。未钙化软骨层的静息软骨细胞，在应力刺激下发生增殖、分化、肥大、矿化，从而维持关节软骨的正常厚

度[16]。同时，钙化软骨的深层也不断被破骨细胞吸收，来自软骨下骨的小血管侵入软骨钙化层，小血管周围的成骨细胞则合成新的骨，从而维持软骨下骨的正常厚度。生理情況下，软骨下骨的厚度和密度是不均一的，导致不同部位软骨下骨的生物力学特性也不同；其缓冲震荡的衬垫作用也随着所承受应力的改变而改变，使得不同部位的软骨下骨衬垫作用与力学特性达到最佳的平衡状态，从而维持骨关节的正常生理环境。病理情况下，软骨下骨硬化则减弱其缓冲震荡的能力，导致上传至关节上的冲击力增强[17]。因此，软骨下骨和关节软骨是相互作用的功能单位，软骨潮线漂移是参与维持软骨下骨和关节软骨内稳态的重要因素，而软骨潮线漂移失衡引起软骨下骨重建异常是OA病理进程中的关键病理变化之一。

3 軟骨潮线漂移调控软骨下骨重建的代谢机制

关节软骨的力学特性、生理形状和组织的完整性，取决于内在的反馈调控系统。软骨细胞、软骨基质及软骨下骨三者降解和合成的耦联是一个动态的平衡。软骨潮线连接前移进入未钙化软骨的速度是缓慢的，与软骨钙化层的骨化速度保持动态平衡，从而能维持软骨钙化层的厚度[18-19]。

目前，软骨潮线形成和漂移的生物学反馈机制尚不清楚，根据Wolff定律，可能与关节的形状和负荷有关。软骨潮线漂移是关节适应应力载荷的重要保护机制。关节软骨深层羟磷灰石结晶的沉积增加，引发软骨潮线变为波浪状。这种软骨潮线的变化，增加与软骨钙化层的接触面积，从而增强关节软骨的承受应力载荷的能力。如果这种状态持续时间过长，则损伤负重面软骨和软骨下骨之间的动态平衡，从而诱发OA[20-21]。软骨潮线功能是相当活跃的，在软骨下骨重建过程中发挥重要的调控作用。总之，软骨潮线漂移不仅可调控软骨钙化层的塑形重建，还可调节软骨下骨的塑形重建，也是OA进程中重要的病理变化，提示调节软骨潮线漂移可能为OA防治提供一个潜在的有效作用靶点。

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收稿日期：2014-05-19；修回日期：2014-06-21