双歧杆菌三联活菌联合多烯磷脂酰胆碱治疗非酒精性脂肪性肝炎的疗效观察

温晋锋　叶国良　张海霞等

[摘要] 目的 探讨双歧杆菌三联活菌联合多烯磷脂酰胆碱对非酒精性脂肪性肝炎的疗效。 方法 选取2012年1月～2013年1月我院门诊非酒精性脂肪性肝炎患者80例，随机分为观察组和对照组，观察组予双歧杆菌三联活菌胶囊联合多烯磷脂酰胆碱胶囊口服，对照组单独予多烯磷脂酰胆碱胶囊口服，疗程24周，比较两组肝功能、血脂、空腹血糖数值及肝脏超声评分。结果 治疗组的TBIL、ALT、AST、ALP、GGT 、CHOL、TG、LDL-C及超声评分较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）；对照组ALT、AST、GGT、CHOL及超声评分较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）；两组比较ALT、AST、ALP、GGT、TG及超声评分明显降低（P<0.05）。结论 双歧杆菌三联活菌联合多烯磷脂酰胆碱胶囊对改善非酒精性脂肪性肝炎患者肝功能、血脂及超声评分有显著临床疗效。

[关键词] 益生菌；磷脂酰胆碱类；非酒精性脂肪肝

[中图分类号] R575.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）11-0013-03

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of probiotics combined with polyene phosphatidyl choline on patients with non-alcoholic fatty liver disease. Methods Eighty non-alcoholic fatty liver disease patients were randomly divided into two groups， probiotics combined with polyene phosphatidyl choline and polyene phosphatidyl choline（as control） were used respectively to observe the variation of hepatic function，serum lipid and ultrasound score after 24 weeks therapy. Results TBIL，ALT，AST，ALP，GGT ，CHOL，TG，LDL-C and ultrasound score were improved by probiotics combined with polyene phosphatidyl choline. ALT，AST，GGT，CHOL and ultrasound score were improved by polyene phosphatidyl choline. ALT，AST，ALP，GGT，TG and ultrasound score in the treated group were improved better than the control group. Conclusion Probiotics combined with polyene phosphatidyl choline improved the clinical effect on patients with non-alcoholic fatty liver disease.

[Key words] Probiotics； Polyene phosphatidyl choline； Non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除酒精和其他明确引起肝损因素所致、以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变性为主要特征的临床综合征。发病机制涉及氧化应激、炎症、胰岛素抵抗和脂肪因子释放等多种因素，与肥胖、脂代谢紊乱、糖尿病及代谢综合征等疾病密切相关。近年来提出肠道微生态失衡在NAFLD的发病中起重要作用[1，2]，本实验应用随机、对照、开放的实验方法，用双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊联合多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，观察其肝功能、血脂、空腹血糖、肝脏超声评分的变化。

1资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月～2013年1月在本院门诊治疗的80例非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，其中男52例，女28例，年龄25～73岁，平均（40.01±11.16）岁。诊断标准参照2010年《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[3]。随机将患者分为两组，观察组40例，男27例，女13例，平均年龄（39.58±11.52）岁，对照组40例，男25例，女15例， 平均年龄（40.45±10.93）岁。两组患者在年龄、性别、BMI等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法

所有患者均门诊治疗，两组均给予饮食调节、适量运动治疗，对照组给予多烯磷脂酰胆碱胶囊（赛诺菲安万特公司生产，易善复胶囊）456 mg，每日3次口服，观察组予以双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊（晋城海斯制药有限公司，贝飞达胶囊）420 mg+多烯磷脂酰胆碱胶囊456 mg，每日3次口服，疗程均为24周。在治疗前及治疗24周末采集各项观察指标，两组患者治疗期间未服用其他药物。

1.3 超声检查

采用彩色多谱勒超声仪检测肝脏影像学，前后检查由同一专科人员完成，评分标准：近场回声增高、灶性高回声或肝光点增粗各记1分，远场回声衰减、肝肿大、肝内管道系统显示不清或无法辨认各记2分。

1.4 生物化学检查

治疗前及治疗24周末采集所有患者空腹血，采用生物化学分析仪检测患者肝功能：总胆红素（TBIL）、白蛋白（ALB）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转酞酶（GGT）；血脂：总胆固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）及空腹血糖（GLU）等生化指标。

1.5 统计学处理

采用SPSS19.0统计学软件，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用配对样本的t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 两组患者治疗前后超声评分比较

见表1。两组治疗前肝脏超声评分比较无明显统计学差异 ，治疗24周后两组患者超声评分与治疗前相比均有下降，差异有统计学意义（P<0.05），观察组与对照组相比下降更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。

3讨论

NAFLD近年来发病率逐年升高，与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）相关的超重/肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱有关，是胰岛素抵抗综合征（IRS）或代谢综合征（MS）的组成部分。最近多项研究表明肠道菌群结构改变、小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）以及肠源性内毒素血症在NAFLD的发生发展中起着重要作用[4-6]。杨林辉等[7]通过对非酒精性脂肪性肝病患者的肠道菌群培养发现NASH患者存在不同程度的肠道菌群失调，主要表现为双歧杆菌、乳杆菌的菌落数减少，而肠球菌、肠杆菌的菌落数明显增加。肠道微生态构成和功能改变可以通过影响能量吸收和储存产生肥胖、促进胰岛素抵抗、胆碱缺乏、干扰胆汁代谢、产生内源性乙醇等机制影响物质代谢，这些均与NAFLD发生或从单纯性脂肪肝进展至NASH有关。

益生菌是指对宿主健康产生有益作用的活的微生物，可以抑制有害菌、刺激肠道蠕动、影响胆固醇的代谢。通过调节肠道菌群组成抑制革兰氏阴性致病菌的繁殖，改善肠黏膜屏障防御机制，清除内毒素血症与炎症，调节免疫反应等途径可预防和改善NAFLD[8]。冯丽英等[9]予以双歧杆菌三联活菌胶囊对高脂饮食所致的非酒精性脂肪肝大鼠灌胃4周，发现大鼠血脂、肝功能、内毒素水平均有降低。Lirussi F等[10]研究发现口服肠道益生菌、乳糖和非吸收抗生素可改善肝功能和肝组织的炎症反应。

通过本研究我们发现，联合双歧杆菌三联活菌胶囊治疗的NASH患者脂肪肝超声评分、肝功能、血脂多项指标较对照组下降更明显，提示双歧杆菌三联活菌胶囊联合多烯磷脂酰胆碱胶囊对NASH患者有更好的疗效，其机制可能是通过调节肠道菌群组成、比例影响脂质代谢，减轻肝脏脂质沉积，从而减轻肝脏炎症，但因缺乏肝组织病理学依据，具体机制有待进一步研究。Cani 等[11]使用非吸收抗生素联合高脂饮食喂养小鼠与单纯高脂饮食喂养组对比，糖耐量异常得到显著改善，而本研究中两组空腹血糖治疗后虽有所下降，但差异无统计学意义，考虑与本实验入选患者无糖尿病基础有关，今后可进一步选取合并有糖尿病患者进行深入研究。

综上，双歧杆菌三联活菌胶囊联合多烯磷脂酰胆碱胶囊对非酒精性脂肪性肝炎患者疗效明显，能有效改善患者肝功能及血脂，值得临床推广应用。

[参考文献]

[1] 戴鑫，吕宗舜. 肠道屏障功能在非酒精性脂肪性肝病发病机制中的作用[J]. 世界华人消化杂志，2012，20（8）：656-661.

[2] 曹毅，沈峰，徐雷鸣，等. 肠道菌群和内毒素血症与非酒精性脂肪性肝病[J]. 实用肝脏病杂志，2012，15（2）：163-165.

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[4] B ckhed F， Ding H， Wang T， et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2004， 101（44）：15718-15723.

[5] Abu Shanab A， Quiqley EM. The role of the gut microbiota in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2010，7（12）：691-701.

[6] Cani PD， Amar J， Iglesias MA， et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resisitance[J]. Diabetes，2007， 56（7）：1761-1772.

[7] 杨林辉，蔡俊，陈东风. 非酒精性脂肪性肝炎患者肠道菌群的变化及意义[J]. 临床肝胆病杂志，2012，28（2）：124-126.

[8] Iacono A， Raso GM， Canani RB，et al. Probioties as an emerging therapeutic strategy to treat NAFLD： focus on molecular and biochemical mechanisms[J]. Nutr Biochem，2011， 22（8）：699-711.

[9] 冯丽英，沈颖娟，于书雷. 双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊对高脂饮食所致大鼠非酒精性脂肪肝的疗效及机制探讨[J].中国微生态学杂志，2013，25（7）：793-796.

[10] Lirussi F， Mastropasqua E， Orando S， et al. Probiotics for nonalcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis[J]. Cochrane Data-base Syst Rev，2007，24（1）：51-65.

[11] Cani PD， Bibiloni R， Knauf C，et al. Changes in gut micr obiota control metabolic endotoxemia induced inflamm ation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice[J]. Diabetes， 2008，56（6）：1470-1481.

（收稿日期：2013-11-18）

1.5 统计学处理

采用SPSS19.0统计学软件，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用配对样本的t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 两组患者治疗前后超声评分比较

见表1。两组治疗前肝脏超声评分比较无明显统计学差异 ，治疗24周后两组患者超声评分与治疗前相比均有下降，差异有统计学意义（P<0.05），观察组与对照组相比下降更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。

3讨论

NAFLD近年来发病率逐年升高，与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）相关的超重/肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱有关，是胰岛素抵抗综合征（IRS）或代谢综合征（MS）的组成部分。最近多项研究表明肠道菌群结构改变、小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）以及肠源性内毒素血症在NAFLD的发生发展中起着重要作用[4-6]。杨林辉等[7]通过对非酒精性脂肪性肝病患者的肠道菌群培养发现NASH患者存在不同程度的肠道菌群失调，主要表现为双歧杆菌、乳杆菌的菌落数减少，而肠球菌、肠杆菌的菌落数明显增加。肠道微生态构成和功能改变可以通过影响能量吸收和储存产生肥胖、促进胰岛素抵抗、胆碱缺乏、干扰胆汁代谢、产生内源性乙醇等机制影响物质代谢，这些均与NAFLD发生或从单纯性脂肪肝进展至NASH有关。

益生菌是指对宿主健康产生有益作用的活的微生物，可以抑制有害菌、刺激肠道蠕动、影响胆固醇的代谢。通过调节肠道菌群组成抑制革兰氏阴性致病菌的繁殖，改善肠黏膜屏障防御机制，清除内毒素血症与炎症，调节免疫反应等途径可预防和改善NAFLD[8]。冯丽英等[9]予以双歧杆菌三联活菌胶囊对高脂饮食所致的非酒精性脂肪肝大鼠灌胃4周，发现大鼠血脂、肝功能、内毒素水平均有降低。Lirussi F等[10]研究发现口服肠道益生菌、乳糖和非吸收抗生素可改善肝功能和肝组织的炎症反应。

通过本研究我们发现，联合双歧杆菌三联活菌胶囊治疗的NASH患者脂肪肝超声评分、肝功能、血脂多项指标较对照组下降更明显，提示双歧杆菌三联活菌胶囊联合多烯磷脂酰胆碱胶囊对NASH患者有更好的疗效，其机制可能是通过调节肠道菌群组成、比例影响脂质代谢，减轻肝脏脂质沉积，从而减轻肝脏炎症，但因缺乏肝组织病理学依据，具体机制有待进一步研究。Cani 等[11]使用非吸收抗生素联合高脂饮食喂养小鼠与单纯高脂饮食喂养组对比，糖耐量异常得到显著改善，而本研究中两组空腹血糖治疗后虽有所下降，但差异无统计学意义，考虑与本实验入选患者无糖尿病基础有关，今后可进一步选取合并有糖尿病患者进行深入研究。

综上，双歧杆菌三联活菌胶囊联合多烯磷脂酰胆碱胶囊对非酒精性脂肪性肝炎患者疗效明显，能有效改善患者肝功能及血脂，值得临床推广应用。

[参考文献]

[1] 戴鑫，吕宗舜. 肠道屏障功能在非酒精性脂肪性肝病发病机制中的作用[J]. 世界华人消化杂志，2012，20（8）：656-661.

[2] 曹毅，沈峰，徐雷鸣，等. 肠道菌群和内毒素血症与非酒精性脂肪性肝病[J]. 实用肝脏病杂志，2012，15（2）：163-165.

[3] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南[J]. 中华肝病杂志，2010，18（8）：163-166.

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[7] 杨林辉，蔡俊，陈东风. 非酒精性脂肪性肝炎患者肠道菌群的变化及意义[J]. 临床肝胆病杂志，2012，28（2）：124-126.

[8] Iacono A， Raso GM， Canani RB，et al. Probioties as an emerging therapeutic strategy to treat NAFLD： focus on molecular and biochemical mechanisms[J]. Nutr Biochem，2011， 22（8）：699-711.

[9] 冯丽英，沈颖娟，于书雷. 双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊对高脂饮食所致大鼠非酒精性脂肪肝的疗效及机制探讨[J].中国微生态学杂志，2013，25（7）：793-796.

[10] Lirussi F， Mastropasqua E， Orando S， et al. Probiotics for nonalcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis[J]. Cochrane Data-base Syst Rev，2007，24（1）：51-65.

[11] Cani PD， Bibiloni R， Knauf C，et al. Changes in gut micr obiota control metabolic endotoxemia induced inflamm ation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice[J]. Diabetes， 2008，56（6）：1470-1481.

（收稿日期：2013-11-18）

1.5 统计学处理

采用SPSS19.0统计学软件，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用配对样本的t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 两组患者治疗前后超声评分比较

见表1。两组治疗前肝脏超声评分比较无明显统计学差异 ，治疗24周后两组患者超声评分与治疗前相比均有下降，差异有统计学意义（P<0.05），观察组与对照组相比下降更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。

3讨论

NAFLD近年来发病率逐年升高，与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）相关的超重/肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱有关，是胰岛素抵抗综合征（IRS）或代谢综合征（MS）的组成部分。最近多项研究表明肠道菌群结构改变、小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）以及肠源性内毒素血症在NAFLD的发生发展中起着重要作用[4-6]。杨林辉等[7]通过对非酒精性脂肪性肝病患者的肠道菌群培养发现NASH患者存在不同程度的肠道菌群失调，主要表现为双歧杆菌、乳杆菌的菌落数减少，而肠球菌、肠杆菌的菌落数明显增加。肠道微生态构成和功能改变可以通过影响能量吸收和储存产生肥胖、促进胰岛素抵抗、胆碱缺乏、干扰胆汁代谢、产生内源性乙醇等机制影响物质代谢，这些均与NAFLD发生或从单纯性脂肪肝进展至NASH有关。

益生菌是指对宿主健康产生有益作用的活的微生物，可以抑制有害菌、刺激肠道蠕动、影响胆固醇的代谢。通过调节肠道菌群组成抑制革兰氏阴性致病菌的繁殖，改善肠黏膜屏障防御机制，清除内毒素血症与炎症，调节免疫反应等途径可预防和改善NAFLD[8]。冯丽英等[9]予以双歧杆菌三联活菌胶囊对高脂饮食所致的非酒精性脂肪肝大鼠灌胃4周，发现大鼠血脂、肝功能、内毒素水平均有降低。Lirussi F等[10]研究发现口服肠道益生菌、乳糖和非吸收抗生素可改善肝功能和肝组织的炎症反应。

通过本研究我们发现，联合双歧杆菌三联活菌胶囊治疗的NASH患者脂肪肝超声评分、肝功能、血脂多项指标较对照组下降更明显，提示双歧杆菌三联活菌胶囊联合多烯磷脂酰胆碱胶囊对NASH患者有更好的疗效，其机制可能是通过调节肠道菌群组成、比例影响脂质代谢，减轻肝脏脂质沉积，从而减轻肝脏炎症，但因缺乏肝组织病理学依据，具体机制有待进一步研究。Cani 等[11]使用非吸收抗生素联合高脂饮食喂养小鼠与单纯高脂饮食喂养组对比，糖耐量异常得到显著改善，而本研究中两组空腹血糖治疗后虽有所下降，但差异无统计学意义，考虑与本实验入选患者无糖尿病基础有关，今后可进一步选取合并有糖尿病患者进行深入研究。

综上，双歧杆菌三联活菌胶囊联合多烯磷脂酰胆碱胶囊对非酒精性脂肪性肝炎患者疗效明显，能有效改善患者肝功能及血脂，值得临床推广应用。

[参考文献]

[1] 戴鑫，吕宗舜. 肠道屏障功能在非酒精性脂肪性肝病发病机制中的作用[J]. 世界华人消化杂志，2012，20（8）：656-661.

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[3] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南[J]. 中华肝病杂志，2010，18（8）：163-166.

[4] B ckhed F， Ding H， Wang T， et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2004， 101（44）：15718-15723.

[5] Abu Shanab A， Quiqley EM. The role of the gut microbiota in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2010，7（12）：691-701.

[6] Cani PD， Amar J， Iglesias MA， et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resisitance[J]. Diabetes，2007， 56（7）：1761-1772.

[7] 杨林辉，蔡俊，陈东风. 非酒精性脂肪性肝炎患者肠道菌群的变化及意义[J]. 临床肝胆病杂志，2012，28（2）：124-126.

[8] Iacono A， Raso GM， Canani RB，et al. Probioties as an emerging therapeutic strategy to treat NAFLD： focus on molecular and biochemical mechanisms[J]. Nutr Biochem，2011， 22（8）：699-711.

[9] 冯丽英，沈颖娟，于书雷. 双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊对高脂饮食所致大鼠非酒精性脂肪肝的疗效及机制探讨[J].中国微生态学杂志，2013，25（7）：793-796.

[10] Lirussi F， Mastropasqua E， Orando S， et al. Probiotics for nonalcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis[J]. Cochrane Data-base Syst Rev，2007，24（1）：51-65.

[11] Cani PD， Bibiloni R， Knauf C，et al. Changes in gut micr obiota control metabolic endotoxemia induced inflamm ation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice[J]. Diabetes， 2008，56（6）：1470-1481.

（收稿日期：2013-11-18）