血清尿酸、同型半胱氨酸、视黄醇结合蛋白4与冠心病的相关性分析

李 宁 项美香 李彬寅 林 艳 金春娜 宋刘广

血清尿酸、同型半胱氨酸、视黄醇结合蛋白4与冠心病的相关性分析

李 宁 项美香 李彬寅 林 艳 金春娜 宋刘广

目的探讨血清同型半胱氨酸（Hcy）、尿酸、视黄醇结合蛋白4（RBP4）与冠心病的相关性。方法入院拟诊为冠心病的患者共603例，经冠状动脉造影确诊为冠心病的患者503例，根据临床特点分为心肌梗死组（MI组，n=84,包括急性和亚急性心肌梗死），不稳定型心绞痛组（UA组，n=312）和稳定型心绞痛组（SA组，n=107）。非冠心病100例作为对照组。检测并比较各组血清Hcy、尿酸、RBP4水平，采用Pearson作相关性分析，采用logistic多因素回归分析冠心病危险因素。结果血清Hcy、尿酸水平在不同分型的冠心病组均高于对照组（P＜0．05），且呈MI组＞UA组＞SA组＞对照组，各组间Hcy、尿酸比较差异有统计学意义（P＜0．05）；而RBP4在各组间差异无统计学意义（P＞0．05）。Hcy是冠心病的危险因素。Hcy、尿酸、RBP4均与吸烟史、TG、ApoA1相关，尿酸与Hcy、RBP4相关（P＜0．05或0．01）。结论Hcy、尿酸与冠心病的发病密切相关，其血清水平高低与病变的严重程度相一致，Hcy是冠心病的危险因素。

尿酸；同型半胱氨酸；视黄醇结合蛋白4；冠心病

冠心病是指冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞，导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病，其主要病理基础是动脉粥样硬化。目前研究证实炎症反应、血管内皮损害等是动脉粥样硬化的促发因素。近年来，同型半胱氨酸（Hcy）、尿酸、视黄醇结合蛋白4（RBP4）在心血管疾病中的作用受到越来越多学者的重视，国内外专家针对性地进行了大量的研究，既往研究多分析Hcy与尿酸或尿酸与RBP4之间的相关性，且有部分研究结果尚不一致[1-7]。本研究旨在探讨血清Hcy、尿酸、RBP4水平与冠心病的关系及三者之间的相互作用；并分析不同临床分型的冠心病患者与对照者上述指标的相关性，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料选择2011年4月至2012年6月浙江大学医学院附属第二医院心内科因“胸闷、胸痛”或“胸部不适”疑诊为冠心病住院并行冠状动脉造影检查的患者603例，其中男性423例，女性180例，年龄29～87（65.10±10.33）岁。根据2007年欧洲心脏病学会/美国心脏病学会基金会/美国心脏病协会/世界心脏联盟（ESC/ACCF/AHA/WHF）全球心肌梗死定义及冠心病相关诊断标准[8-10]，将冠心病患者分为心肌梗死组（MI组，包括急性和亚急性心肌梗死）84例，不稳定型心绞痛组（UA组）312例，稳定型心绞痛组（SA组）107例；非冠心病组100例作为对照组。所有研究对象均排除心肌病、肝肾功能不全、甲状腺疾病、恶性肿瘤、风湿免疫性疾病、结缔组织病、痛风、癫痫、精神分裂症、营养不良、外周血管栓塞性疾病及近期手术史、外伤史，并排除长期口服避孕药、别嘌呤醇者及重度肥胖者。所有研究对象在实验前2周内均未应用叶酸、维生素B6、维生素B12等药物。

1.2 方法

1.2.1 冠状动脉造影检查采用Judkins法，经股动脉或桡动脉途径进行，采用直径法测定病变管腔的狭窄程度。根据冠状动脉造影结果，至少一支冠状动脉或主要分支血管狭窄程度≥50%者诊断为冠心病。

1.2.2 检测指标所有患者入院后均按常规禁食至少8h后，于次日清晨空腹抽取静脉血，检测血清空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血清载脂蛋白A1（ApoA1）、血清载脂蛋白B（ApoB）、Hcy、尿酸、RBP4，所有指标的测定均按说明书严格操作。

1.3 统计学处理采用SPSS16.0统计软件，计量资料以表示，多组比较采用F检验，各组间数据两两比较用ANOVA（LSD）法；计数资料以百分率表示，比较采用χ2检验。各危险因素间的相关性分析采用Pearson相关分析，非正态分布数据作对数转换后采用多元logistic回归分析法。

2 结果

2.1 四组基线资料比较见表1。

表1 四组基线资料比较

由表1可见，四组除了糖尿病、收缩压、HDL-C、ApoA1、ApoB/ApoA1差异有统计学意义（P＜0.05或 0.01），其余各指标差异均无统计学意义（均P＞0.05）。2.2四组Hcy、尿酸、RBP4指标比较见表2。

表2 四组Hcy、尿酸、RBP4指标比较

由表2可见，各组间Hcy、尿酸比较差异有统计学意义（均P＜0.05），其中Hcy在MI组与SA组、对照组差异有统计学意义（均P＜0.05），尿酸在对照组与MI组、UA组、SA组差异有统计学意义（均P＜0.05）。而RBP4在各组间差异无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 Hcy、尿酸、RBP4与其他各相关指标分析Hcy与年龄、性别、吸烟史、糖尿病、FBG、TG、ApoA1、尿酸有相关性（r=0.135、0.255、0.184、-0.094、-0.113、-0.087、-0.139、0.219，P＜0.01或0.05），尿酸与性别、吸烟史、高血压病、糖尿病、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB、ApoB/ApoA1、Hcy、RBP4有相关性（r=0.321、0.203、0.127、-0.125、0.154、-0.085、0.116、-0.093、0.136、0.156、0.219、0.313，P＜0.01或0.05），RBP4与吸烟史、高血压病、TG、HDL-C、ApoA1、ApoB、尿酸有相关性（r=0.106、0.103、0.113、0.106、0.226、0.097、0.313，P＜0.01或0.05），Hcy、尿酸、RBP4均与吸烟史、TG、ApoA1相关；而Hcy与RBP4无相关性（r=0.035，P＞0.05）。

2.4 Hcy、尿酸、RBP4对冠心病发病的危险因素分析年龄、LDL-C、Hcy是冠心病发病的危险因素（均P＜0.05），而HDL-C是冠心病的保护因素（P＜0.01），详见表3。

表3 Hcy、尿酸、RBP4对冠心病发病的危险因素logistic回归分析

3 讨论

3.1 高Hcy与冠心病血清Hcy是一种与血管损伤反应相关的氨基酸[11]，与血管内皮细胞损伤、炎症反应、血栓形成、血管平滑肌细胞增殖、血管钙化等有关[12]。Hcy引起冠心病的可能机制为：（1）对血管内皮的损伤[13]；（2）促进血管平滑肌细胞增殖；（3）促进凝血，导致凝血纤溶异常，促进动脉粥样硬化性血栓形成；（4）促进炎症反应；（5）促进氧化应激与内质网应激。Linda等[14]研究发现，Hcy水平每上升5μmol/ L，在不受已知冠心病危险因素的影响下，冠心病发生的危险性将增加20%左右。本研究结果显示：冠心病组患者血清Hcy水平均高于对照组，并与病变的严重程度呈正比，在临床诊断类型分组比较中，Hcy水平为MI组＞UA组＞SA组＞对照组，组间比较存在显著统计学差异；运用非条件logistic回归模型对冠心病的危险因素进行处理，在α=0.05的水平上，血清Hcy水平的相对危险度为2.381，表明了高Hcy是冠心病的一个危险因素。

3.2 高尿酸与冠心病尿酸是伴有氧自由基生成的嘌呤-黄嘌呤氧化酶代谢途径中的终末产物。有研究表明，血清高尿酸与高血压、炎症细胞因子、内皮细胞功能、一氧化氮合酶通路及伴随的氧化应激状态有明确相关性，且尿酸结晶可诱发炎症反应，如果同时存在高血压、高血脂、吸烟等高危因素，冠心病发病率必然明显升高[15-17]。国外学者认为动脉粥样硬化的形成及急性心肌梗死（AMI）发生的重要危险因素是高尿酸血症[18]。尿酸可能通过以下机制参与动脉粥样硬化的形成和AMI的临床发生、发展：（1）高尿酸水平可促进LDL-C氧化和脂质过氧化；（2）高尿酸水平常伴有氧自由基生成的增多，两者均参与炎症反应，而氧自由基对动脉粥样硬化的形成过程起重要作用；（3）高尿酸水平增强血小板的的聚集力，促使病变冠状动脉内局部形成血栓，致使MI的发作；（4）有研究表明，血尿酸水平与动脉弹性功能指数呈负相关[19]，过饱和的尿酸析出结晶沉积于动脉壁，从而损伤动脉内膜引起动脉硬化加重[20]；（5）高尿酸血症可致血液循环中的内皮素增高，从而诱发和加重冠心病的发生；（6）若与胰岛素抵抗（IR）同时存在，可引起生长激素作用增加、高胰岛素血症、脂质代谢紊乱、高血压、血管壁细胞增生、心肌肥厚以及动脉斑块的形成。本研究结果与国外一些研究结果是一致的[21-22]，冠心病组患者尿酸水平均高于对照组，并随着病变的进展而增高，在临床诊断类型分组比较中，尿酸水平为MI组＞UA组＞SA组＞对照组，组间差异存在统计学意义。提示尿酸与冠心病存在着紧密联系。

3.3 高RBP4与冠心病RBP4是体内一类将维生素从肝中转运至靶组织以及实现维生素的细胞内转运代谢的特异性运载蛋白。自从2005年美国哈佛大学医学院Beth-Israel Deaconess医学中心Yang等[23]利用基因芯片比较研究发现RBP4作为一种新的脂肪源性信号，参与了IR和2型糖尿病的发生。近年来动物实验发现RBP4与IR密切相关，IR引起糖脂代谢紊乱[24]。同时RBP4可能通过增强机体氧化应激引起内皮细胞损伤，上述因素共同参与动脉粥样硬化的发生发展，促进冠心病的发生。但Mallat等[25]的研究结果认为血清RBP4不能作为预测冠状动脉疾病的危险因子。本研究结果显示在临床诊断类型分组比较中，RBP4水平为UA组＞对照组＞SA组＞MI组，组间比较差异无统计学意义，经多元logistic回归分析后未发现存在相关性，因此结论与Mallat等相似，提示血清RBP4不能作为预测冠状动脉疾病的危险因子，也不能成为影响冠心病的决定性因素。但在本研究中RBP4并未随着病变程度的加重而升高，呈现出MI组最低，UA组最高的不均衡现象，原因如下：（1）MI时，机体处于一种危急时的应激状态[26]，此时体内能耗剧增，在葡萄糖供能不足的情况下，转由脂肪组织代谢供能，而RBP4是由肝细胞和脂肪细胞分泌的一种循环性脂肪细胞因子，随着脂肪组织的消耗，血清RBP4水平也随之下降；（2）MI时，肾脏对RBP4的排泄增多[27]；（3）RBP4与脂肪源存在关联性，降脂药物的使用可使RBP4的水平发生偏差；（4）Prabhakaran等[28]研究发现在急病、烧伤、手术、感染或外伤等炎症相关的临床状态中，血清RBP4水平是降低的，正常生理条件下，血清中RBP4结合至甲状腺素转运蛋白（TTR），防止RBP4从肾脏排泄，而急性炎症状态下，由于负蛋白平衡，TTR也是降低的，因此血清TTR水平降低可能直接增加RBP4的清除。

3.4 Hcy、尿酸、RBP4三者的相关性分析血管内皮受损是动脉粥样硬化的促发因素之一，其中Hcy、尿酸、RBP4均可影响血管内皮的完整与功能。Hcy和尿酸可通过影响LDL-C结构损伤血管内皮、引起局部自由基的生成和脂质过氧化致血管内壁局部炎症、增加血小板的黏附性和聚集力促进冠状动脉内局部血栓的形成，并进一步结合其它多种致病因素导致冠心病。本观察结果显示冠心病各组间Hcy、尿酸水平为MI组＞UA组＞SA组＞对照组，特别是MI组升高显著，提示Hcy、尿酸水平的高低在一定程度上反映冠心病的严重程度；尿酸与Hcy、RBP4均有相关性，而多元logistic回归分析提示Hcy是冠心病的危险因素。

本研究结果提示Hcy、尿酸均是发生冠心病的重要危险因素，并对病变的严重程度具有一定的预测和提示作用；而RBP4可能与冠心病相关。因此，这些指标的早期检测及其动态变化，对患者疾病的临床诊断和治疗方案的及时制定，提供了不可低估的参考价值，临床上应予以足够重视。

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Correlation of serum homocysteine,uric acid and retinol-binding protein 4 with coronary heart disease

LI Ning,XIANG Meixiang,LI Binyin,et al.
Department of Cardiology,the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University,Hangzhou 310009,China Corresponding author:XIANG Meixiang,E-mail:xiangmx@yahoo.com

Objective To analyze the correlation of serum homocysteine(Hcy),uric acid and retinol-binding protein4 (RBP4)with coronary heart disease(CHD)．Methods 503 cases with CHD diagnosed by coronary angiography were classified into MI group(n=84,including acute and subacute myocardial infarction),unstable angina(UA)group(n=312) and stable angina(SA)group(n=107)based on their clinical characteristics．100 cases without CHD were included as control group．Serum Hcy,uric acid and RBP4 were measured and their correlations were determined by Pearson test．The risk factors for CHD were analyzed by multivariate logistic regression．Results The level of Hcy and uric acid,but not RBP4,were significantly higher in MI,UA and SA groups than those in control group(P＜0．05),ranked in the order of MI group＞UA group＞SA group＞control group．Multivariate logistic regression analysis showed that Hcy was a risk factor for CHD．Hcy,uric acid and RBP4 were correlated to smoking,TG and ApoA1．Uric acid was correlated to Hcy and RBP4．Conclusion Hcy and uric acid are obviously associated with CHD．Their serum levels are consistent with the severity of CHD．Hcy is a risk factor for CHD．

Uric acid;Homocysteine;Retinol-binding protein4;Coronary heart disease

2013-06-13）

（本文编辑:马雯娜）

310009浙江大学医学院附属第二医院心内科（李宁现在湖州市第三人民医院工作）

项美香，E-mail:xiangmx@yahoo.com