对1例抗癫 药致昏迷的临床药学分析

陈渝军，汪洋，刘茂昌，张华年

(武汉市妇女儿童医疗保健中心，武汉 430016)

对1例抗癫 药致昏迷的临床药学分析

陈渝军，汪洋，刘茂昌，张华年

(武汉市妇女儿童医疗保健中心，武汉 430016)

通过对1例儿童癫 患者联用拉莫三嗪和丙戊酸致昏迷的分析,探讨临床药师利用治疗药物监测技术在诊治过程中发挥的作用。结合具体病例,临床药师检测患儿血清药物浓度,建议调整用药方案。帮助临床医师明确了药物中毒的诊断,协助了临床治疗。临床药师应充分利用药学技术优势,为临床合理用药提供保障。

拉莫三嗪；丙戊酸；临床药师；治疗药物监测；癫 ；不良反应

癫 (epilepsy,EP)是大脑神经元突发性异常放电,导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病,儿童是该病的高发群体。目前抗癫 治疗的手段大致分为药物治疗、手术治疗以及神经调控治疗三类,其中药物治疗常作首选,但由于抗癫 药物(antiepileptic drugs, AEDs)普遍存在治疗窗窄、毒副作用大等特点,因此利用治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)手段实施个体化给药是保证患儿获取最佳疗效和最低风险的必要手段。现介绍1例临床药师利用TDM协助临床诊断和解救拉莫三嗪联合丙戊酸抗癫 治疗致昏迷的病例,以此探讨TDM在临床药学工作中的重要性。

1 病例介绍

患儿,男,10岁6个月,体质量19 kg。主诉“间断抽搐7年,持续发热4 d,昏迷2 d”,门诊以“昏迷原因待查:中枢神经系统感染？惊厥持续状态”收入院。入院3 d前出现发热,体温最高达39.6℃,无寒战,无咳嗽,有口腔溃疡。于当地诊所就诊,予喜炎平、阿洛西林治疗2 d,无好转,仍发热,2 d后出现抽搐,表现四肢强直抽动,双眼凝视,上翻,颜面发绀,持续不能缓解,约1 h余,一直处昏迷状态,于当地中心医院住院治疗2 d,仍继续服用AEDs,其他用药不详。入院体检:体温38.7℃,呼吸20次·min-1,脉搏140次·min-1,血压84/46mmHg(1mmHg= 0.133 kPa)。面容正常,深昏迷,皮肤弹性正常,未见皮疹,皮下无出血,全身浅表淋巴结未扪及肿大,巩膜无黄染,双瞳对光反射正常。咽充血,咽峡部及口腔颊黏膜可见疱疹,双侧扁桃体无肿大。呼吸音清晰,心律齐,心音有力,心脏各听诊区均未闻及杂音。腹部外形正常,全腹柔软,肝脾未肿大。四肢未见异常,活动无受限,各关节未见异常,活动无受限,昏迷状态,腹壁反射减弱,双侧膝腱反射减弱,布氏征、克氏征均阴性。既往史:患儿无肝病史,7年前无明显诱因出现抽搐,表现呕吐白沫,双手握拳,四肢强直抽动,双眼上翻,凝视,颜面发绀,持续数分钟至半小时不等,每次发作性质相同,不伴发热。先后于北京、上海、武汉等地就诊,诊断为癫 。曾口服托吡酯、奥卡西平,效果欠佳,仍有间断抽搐。2年前开始并一直口服丙戊酸钠(湖南省湖中制药有限公司,批准文号:国药准字H43020874,规格:每片0.2 g)每次0.2 g,tid,拉莫三嗪(葛兰素史克公司,进口药品注册证号:H20080522,规格:每片50 mg)每次125 mg,bid,香草醛片(中国药科大学制药有限公司,批准文号:国药准字H32025802,规格:每片0.2 g)每次0.4 g,bid。抽搐明显好转,偶有小抽搐,表现双手不能持物,持续数秒钟好转,无意识改变。入院初步诊断为“昏迷原因待查:中枢神经系统感染？惊厥持续状态、癫 ”。

2 诊治过程

实验室及其他检查结果:血气分析正常,B型钠尿肽前体PRO-BNP测定(荧光免疫法)NT-proBNP 2 399 pg·mL-1,示心功能衰竭。脑脊液常规:糖定性阳性,颜色为无色,浊度为透明,蛋白定性为弱阳性,白细胞计数9×106·L-1,可见红细胞；脑脊液生化:氯化物164.7 mmol·L-1,糖5.17 mmol·L-1,蛋白含量0.69 g·L-1,氯化物升高；脑脊液清蛋白测定(免疫测定法)结果为382.00 mg·L-1,稍高。尿常规示尿蛋白弱阳性,其余均阴性。血沉正常,超敏C-反应蛋白60.70 mg·L-1。血氨浓度18 μmol·L-1,正常。脑电图异常,表现为弥漫性慢波,周期性放电倾向。头颅CT示脑沟宽,胸片示两肺纹理增强、增多,呈肺间质浸润改变,未见实质性浸润。经头孢呋辛等抗感染、神经节苷脂护脑、甘露醇脱水及护心护肝等对症治疗,继续服用药物抗癫 治疗。入院8 h前后血常规、肝肾功能、心肌酶谱变化情况见表1。

表1 两次实验室检查结果

实验室结果示重度肝损害、肾衰竭、心肌受损严重、凝血功能障碍。治疗8 h后实验室结果示肝功能损害进一步加重,肾衰竭、有透析指征,心肌损害进一步加重,凝血功能障碍稍有缓解。入院第1天临床药师参与会诊,建议监测抗癫 药物血药浓度,EP持续状态及药物中毒待排除。第2天临床药师参与会诊,根据实验室检查结果认为中枢神经系统感染暂可排除,实验室测得丙戊酸血药浓度为113.2 μg·mL-1(有效推荐浓度范围50～100 μg·mL-1),由于该结果是停药1 d后浓度仍超标,遂明确诊断为丙戊酸中毒,建议先停用丙戊酸钠、香草醛片,继续按原量服用拉莫三嗪并检测其浓度,视EP控制情况再调整拉莫三嗪用量,在患儿的肝、肾衰竭和心肌损害得到纠正后再考虑调整抗EP治疗用药方案,第3天临床医生考虑抗癫药物的影响,暂时停用拉莫三嗪,同时建议患儿行血液透析治疗,家长拒绝,要求出院,已告知家长患儿病情未痊愈,可能加重引起生命危险导致死亡,家长仍要求出院,并表示一切后果自负,予以办理出院。

3 讨论

3.1 临床药师思路 该病例虽是一份不完整的案例,但仍然可以为今后的治疗和诊断提供宝贵的经验和教训。该病例实验室及影像学检查结果排除患儿中枢神经系统感染,多考虑药物导致昏迷。

患儿服用药物中以丙戊酸致昏迷较常见,该药说明书提示,在出现不明原因的昏睡和呕吐或者精神状态改变的患者中应该考虑出现高血氨症脑病(valproate-inducedhyperammonemiaencephalopathy, VHE)的可能。有报道丙戊酸脑病是一种临床上少见的AEDs的中枢神经系统不良反应,所报道的病例均伴有血氨水平增高,而无肝损害证据,通常发生在丙戊酸开始治疗或联用其他AEDs数天或数周内[1-3],亦有用药20年发生脑病的报道[4],与药物剂量无关,停药后脑病症状及脑电图异常很快恢复至正常。该患儿血氨并无升高,脑电图表现为弥漫性慢波,而文献报道有部分血氨正常者仍有出现丙戊酸脑病[5],丙戊酸导致患儿昏迷的可能性不能排除。

丙戊酸亦可产生肝、脑毒性反应致意识障碍[6]。脑毒性[1]致神经功能紊乱,出现嗜睡或木僵、昏迷、高热,体检可见严重脑损害、肌张力降低、深浅反射消失、眼外肌麻痹、瞳孔改变等,该患儿从体检无脑损害及瞳孔改变等可排除丙戊酸致脑毒性反应。

丙戊酸说明书提示,有非常罕见严重肝功能损伤包括致死性的病例报道。在大多数病例中,肝损害在治疗头6个月里出现。两例严重肝损害报道中,正常剂量下患者均示巩膜或眼睑黄染,丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartale aminotransferase,AST)、总胆红素(total bilirubin,T-BiL)、直接胆红素(bilirubin direct,D-BiL)均明显上升[7-8]。该例患儿巩膜无黄染,ALT、AST上升显著,肝功能损害严重。另一方面,该患儿口服丙戊酸,一日31.6 mg·kg-1,剂量偏大,测丙戊酸浓度为113.2 μg·mL-1。综上所述,不排除丙戊酸导致患儿肝功能损伤的可能。

3.2 监测AEDs血药浓度 临床药师参与会诊,建议监测丙戊酸及拉莫三嗪的血药浓度监测。但医生与药师的沟通还有所欠缺,最终医生只考虑了监测丙戊酸的血药浓度,是因为医生在以前的诊治过程中接触过丙戊酸中毒的病例,对此有了深刻的了解,但对拉莫三嗪未曾接触,因此未同时监测拉莫三嗪的血药浓度。

拉莫三嗪作为新一代广谱、易耐受的抗癫 药而备受推崇,但该药说明书提示,不良反应中皮疹发生率高达10%,也有报吿认为皮疹是过敏综合征的一部分,伴有多种形式的全身症状,包括发热、淋巴腺病、颜面水肿和血液及肝的异常。这种综合征引起临床反应的严重程度有很大区别；罕见弥漫性血管内凝血和多器官衰竭。即使皮疹不明显,注意过敏反应的早期表现(如发热、淋巴腺病)是十分重要的。该患儿拉莫三嗪用量为一日6.6 mg·kg-1,超过推荐范围,很可能导致拉莫三嗪中毒。另一方面,拉莫三嗪与丙戊酸联合服用可使拉莫三嗪的平均半衰期增加近两倍,可能增加抗癫 药高敏综合征(antiepilepticdrug hypersensitivity syndrome,AHS)的发生率[9-10]。拉莫三嗪导致患儿中毒并发生AHS不能排除。

3.3 该病例的不完整性原因分析 包括未检测拉莫三嗪的血药浓度,以及时获取更多更有力的数据来指导医生的用药及更有效更及时地对患儿进行诊治。导致未及时监测拉莫三嗪的血药浓度,一方面在于医生的认识不足,另一方面也是因为药师和医生的沟通不足。在这方面药师应作出更多的努力,在医生有所疑惑时应为医生提供相应的文献和资料供医生参考,更应该提供有效的数据让医生相信并采用。

3.4 临床药师与医师的沟通过程 在该病例中,患儿初步诊断“昏迷原因待查:中枢神经系统感染？惊厥持续状态、癫 ”,脑脊液常规、生化等检查排除了中枢神经系统感染,丙戊酸血药浓度检测结果也排除了癫导致的惊厥持续状态,临床药师根据检查结果,协助临床明确诊断为药物中毒,先停用了丙戊酸钠和香草醛片,后暂时停用了拉莫三嗪,并建议患儿血液透析治疗,总的方向是对的。通过对该病例的分析可见,丙戊酸中毒可以确定,但拉莫三嗪导致中毒也不能排除。医生当初因为对拉莫三嗪接触不多、认识不足忽略了检测拉莫三嗪的血药浓度并考虑其不良反应,但临床药师次日通过电子病历平台监护患儿病情及用药情况后及时有效地与医生沟通,建议加测患儿拉莫三嗪血药浓度,医生也欣然同意,可惜家长要求出院,未能监测。这可能是由于家长心情迫切,对病情短时间内未明显改善缺乏耐心,从另一方面讲,临床的及时诊断及治疗,能让家长树立对患儿进一步治疗的信心和决心。

4 结束语

从本例诊断及治疗过程中可知,患儿药物中毒的临床表现与某些疾病的急性期症状较难以区别,容易影响临床诊断,延误抢救时间。TDM虽然能很好的协助临床解决药物中毒的相关问题,提供诊断线索,而临床药师与医生的沟通也相当重要,有效的沟通会使治疗少一些盲目性,多一些科学性。同时,医院电子病历系统作为临床医师和临床药师的桥梁,拉近了临床药师与临床医生的距离,为开展临床药学工作提供了一个很好的平台,临床药师应充分利用,协助临床医师,为临床诊断提供信息及帮助,为合理用药提供有力保障。对此病例,临床药师在此建议癫 患儿在服用药物期间一定要重视血药浓度及肝肾功能监测,同时注意体重的变化并及时调整药物的剂量；注意药物的相互作用及不良反应等。

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DOI 10.3870/yydb.2014.04.036

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R969.3;R742.1

A

1004-0781(2014)04-0527-03

2013-07-19

2013-11-22

陈渝军(1970-),女,湖北武汉人,副主任药师,学士,从事临床药学及药检工作。电话:027-82433462,E-mail：cyjyj2005@163.com。