聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效预测指标

林荣芳，王长连，黄品芳，林丽丹

(福建医科大学 1.附属第一医院；2.药学院，福州 350005)

·抗感染药物专栏·

聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效预测指标

林荣芳1，王长连1，黄品芳1，林丽丹2

(福建医科大学 1.附属第一医院；2.药学院，福州 350005)

目的 探讨聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFNα-2a)治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)的临床疗效预测指标。方法回顾性分析接受聚乙二醇干扰素α-2a治疗至少48周的HBeAg(+)CHB患者的临床疗效,按治疗48周时发生血清学应答与否分成A组与B组,比较两组治疗前(基线)和治疗4,12,24周的丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平、HBV-DNA载量及下降幅度、HBeAg定量及下降幅度。结果A组基线ALT水平明显高于B组(P＜0.01),而治疗4,12, 24周两组ALT水平均差异无统计学意义(P＞0.05);不同时期两组的HBV-DNA载量对数值及降幅均差异有统计学意义(P＜0.05)。两组治疗12,24周的HBeAg定量及降幅差异有统计学意义(P＜0.01),下降≥2log10者48周血清学应答率较高。结论HBeAg(+)CHB患者基线ALT水平、治疗过程HBV-DNA载量及降幅和治疗12,24周的HBeAg定量及降幅对聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周的血清学应答具预测作用。

聚乙二醇干扰素；HBeAg阳性；肝炎,乙型,慢性；疗效预测

干扰素α作为治疗慢性乙型肝炎(CHB)较为理想的药物之一,其抗病毒作用主要通过双重机制实现,即直接抗病毒效应,以及在乙肝病毒感染的肝细胞中,通过增强组织相容性Ⅰ型抗原的表达、刺激辅助性T淋巴细胞和自然杀伤细胞的活性来扩大细胞免疫反应[1]。其疗效由宿主与病毒相互间的作用决定,其中聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFNα-2a)Ⅲ期临床试验显示HBeAg阳性CHB患者治疗48周随访24周可获得32% HBeAg血清学转换率[2]。国外不少研究表明,治疗前ALT、HBV-DNA水平和HBV基因型,是预测疗效的重要因素,但我国CHB患者与国外宿主背景不同,病毒基因型也不相同,对聚乙二醇干扰素治疗总体应答率低于欧美国家[3],故国内关于干扰素疗效及其预测指标的临床研究仍在不断进行中。笔者通过回顾性分析福建医科大学附属第一医院近4年接受PEG-IFNα-2a治疗48周的HBeAg(+)CHB患者的相关资料,探讨预测PEGIFNα-2a抗病毒疗效的临床指标,以期为临床对干扰素治疗患者的筛选及评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例筛选 回顾性分析2009年1月～2013年2月在福建医科大学附属第一医院就诊的HBeAg(+)慢性乙型肝炎患者,其诊断符合中华医学会肝病学分会、感染病学分会颁布的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》诊断标准,并排除并发其他肝炎病毒感染或肝硬化及肝癌病例。患者接受PEG-IFNα-2a(商品名:派罗欣,上海罗氏制药公司分装,批准文号:国药准字J20040038)标准治疗(180 μg,每周1次,皮下注射)至少48周,并按《指南》规定在治疗4,12,24周监测肝功能、血清HBV-DNA及乙肝两对半定量。且治疗前6个月内均未接受任何抗病毒治疗或免疫调节及降酶治疗。

1.2 分组比较 将纳入的病例,按治疗48周时是否发生血清学应答分成两组。A组:血清学应答组；B组:血清学未应答组。分别比较两组治疗前(基线)及治疗4,12,24周的ALT水平、HBV-DNA载量及其下降幅度、HBeAg定量及其下降幅度,分析其数据及疗效差异。

1.3 所用检测方法与仪器 丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT):乳酸脱氢酶法,天冬氨酸氨基转移酶(aspartale aminotransferase,AST):苹果酸脱氢酶法,AU2700仪器(OLYMPUS公司),美康试剂盒(宁波美康生物科技有限公司)；血清HBVDNA:荧光定量法,Light Cycler 480 Real-Time PCR检测仪(罗氏公司),匹基生物HBV-DNA试剂盒(深圳匹基生物工程技术股份有限公司)；乙肝两对半定量:化学发光法,ARCHITECT i2000SR仪器及专用试剂盒。

1.4 疗效判断标准 生化学应答指血清ALT和AST恢复正常；病毒学应答:血清HBV-DNA低于检测下限(＜1×103copies·mL-1),或较基线下降≥2log10U·L-1；血清学应答:血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换,或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换[4]。

1.5 统计学方法 数据统计分析应用SPSS19.0版统计软件。计量资料用均数±标准差(±s)表示,采用t检验或t’检验；计数资料采用Χ2检验。所有检验均采用双侧检验,P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 入选患者共51例,A组15例,其中男8例,女7例,年龄19～40岁,平均(29.20±5.19)岁；B组36例,其中男23例,女13例,年龄16～35岁,平均(25.73±4.89)岁。

2.2 总体疗效 随着治疗时间的增加单项应答例数逐渐增加。在治疗达一般疗程(48周)时,HBV-DNA阴转率为58.9%,HBeAg血清学转换率为21.6%。而发生血清学应答15例,其中1例出现HBsAg阴转。见表1。

2.3 ALT水平与血清学应答的关系 A组与B组基线ALT值差异有统计学意义(t=3.388,P＜0.01),见表2。且ALT大于7倍正常上限的患者48周血清学应答率较高(P＜0.01),见表3。

2.4 HBV-DNA载量及下降幅度与血清学应答关系A组与B组基线HBV-DNA载量对数值差异无统计学意义(P＞0.05),但4,12,24周的HBV-DNA载量对数值及其较基线的降幅均差异有统计学意义(P＜0.05)。见图1。

2.5 HBeAg定量及下降幅度与血清学应答关系 A组与B组在基线及治疗4周时HBeAg定量对数值及降幅差异无统计学意义(P＞0.05),而两组在治疗12及24周时HBeAg定量对数值及降幅差异有统计学意义(P＜0.01)。见图2。进一步分析显示下降＞2对数值者血清学应答率较高。见表4。

表1 PEG-IFNα-2a治疗HBeAg(+)CHB单项应答情况Tab.1 Individual responses of HBeAg(+)CHB treated with PEG-IFNα-2a

表2 两组患者ALT水平的比较Tab.2 Comparison of ALT levels between two groups of patients U·L-1,±s

表2 两组患者ALT水平的比较Tab.2 Comparison of ALT levels between two groups of patients U·L-1,±s

与B组比较,*1P＜0.01Compared with group B,*1P＜0.01

组别例数/例基线4周12周24周A组15369.6±192.0*1133.1±86.193.0±84.735.4±15.5 B组36194.0±158.3143.8±99.173.7±38.244.6±22.4

表3 两组基线ALT不同水平与48周时血清学应答关系比较Tab.3 Relationship of different ALT baseline and serological response at the 48th week

3 讨论

干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效预测指标研究,既往主要集中于基线时宿主年龄、性别、感染途径、治疗前ALT水平、肝脏组织病理、HLA-DRB1的基因多态性及病毒学因素如治疗前HBV基因型等[5-6],但结论不尽相同。笔者回顾性分析结果显示基线ALT水平对PEG-IFNα-2a抗病毒疗效具预测价值,在不超过10倍正常上限的相对禁忌条件下,ALT＞7倍正常上限者,其48周血清学应答率明显升高。动态分析结果显示治疗过程中HBV-DNA载量对数值及其降幅为预测48周血清学应答的指标之一,这与近年相关研究[7]结果相符。同时,分析显示治疗12,24周HBeAg定量及降幅,对48周血清学应答亦具预测作用,且下降＞2个对数值者血清学应答率较高。

图1 两组患者治疗过程病毒载量对数值(A)及降幅(B)比较Fig.1 Comparison of viral load logarithm(A)or decline(B)during treatment of two groups of patients

图2 两组患者治疗过程HBeAg定量对数值(A)及降幅(B)比较Fig.2 Comparison of HBeAg concentration logarithm(A)or decline(B)during treatment of two groups of patients

表4 治疗12及24周HBeAg定量(log10值)降幅不同水平与48周血清学应答关系Tab.4 Relationship of different decrement of HBeAg concentration(log10)at the 12th and 24th week and serological response at the 48th week after treatment

本研究显示PEG-IFNα-2a治疗HBeAg(+)CHB患者48周HBeAg血清学转换率仅21.6%,与Ⅲ期实验结果[2]存在差异,原因不排除人群的HBV基因型差异,因中国患者HBV基因型更多为B型与C型,对PEG-IFNα-2a的应答略逊于欧美患者的A型[8],同时评价疗效的时间差异也可能是原因之一,因干扰素治疗存在持续应答效应,治疗结束后随着随访时间的延长,血清学转换率可进一步升高。

通过本实验,建议临床选用PEG-IFNα-2a治疗慢性乙型肝炎时,在未能获得HBV基因型等条件下,为提高血清学应答率,可尽量选择基线ALT较高者,并动态监测HBV-DNA载量及12,24周HBeAg定量与降幅,以作为血清学应答的预测参考指标。

[1] 朱幼芙,贺玉凯.干扰素的作用机制[J].中华肝脏病杂志,2007,159(11):845-846.

[2] LAU G K,PIRATVISUTH T,LUO K X,et al.Peginterferon Alfa-2a,lamivudine,and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J].N EngI J Med,2005,352(26): 2682-2695.

[3] 赵鸿,斯崇文,魏来,等.聚乙二醇化干扰素α-2b与干扰素α-2b治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎的疗效和安全性的随机对照多中心研究[J].中华肝脏病杂志,2006,14 (5):323-326.

[4] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华肝脏病杂志,2011,19(1):13-24.

[5] 周友乾.影响干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的因素分析[J].实用肝脏病杂志,2006,9(6):380.

[6] 冯红玉,和殿峰,孙玉红.干扰素治疗不同炎症分级慢性乙型病毒性肝炎96例疗效分析[J].中国医院药学杂志, 2007,27(6):804.

[7] 赵鸿,王贵强,韩忠厚,等.动态观察血清HBV-DNA水平预测干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的意义[J].中华实验和临床病毒学杂志,2005,19(1):19-21.

[8] 于秀艳,汪杰.乙型肝炎病毒基因型与干扰素抗病毒治疗相关性的探讨[J].中国实验诊断学,2009,13(1):115-116.

DOI 10.3870/yydb.2014.04.010

Predictor Analysis of Efficacy of Peginterferon Alfa-2a in HBeAg-positive Chronic Hepatitis B

LIN Rong-fang1,WANG Chang-lian1,HUANG Pin-fang1,LIN Li-dan2
(1.The First Affiliated Hospital;2. College of Pharmacy,Fujian Medical University,Fuzhou 350005,China)

Objective To explore the factors predicting the response to the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B(CHB)with Peginterferon alfa-2a(PEG-IFNα-2a).MethodsClinical efficiency of PEG-IFNα-2a in treating HBeAg(+)CHB patients for at least 48 weeks was retrospectively analyzed.The patients were divided into groups A and B according to the serological response.The ALT levels,HBV-DNA load,and HBeAg at the baseline and 4,12 and 24 weeks after the treatment were compared.ResultsALT at the baseline was significantly higher in group A than in group B(P＜0.01). After treatment for 4,12,and 24 weeks,there was no difference in ALT between the two groups.There were significant differences in HBV-DNA load and its decrement between the two groups during different time of treatment(P＜0.05).There were significant differences in HBeAg level and its decrement between the two groups after treatment for 12 and 24 weeks(P＜0.01). Serological response rate was higher in patients with HBeAg decrement higher than 2log10.ConclusionBaseline ALT levels, HBV-DNA load and the decrement during the treatment,HBeAg levels and the decrement after treatment for 12 and 24 weeks are predictive for serological response after treatment with PEG-IFNα-2a for 48 weeks in CHB patients.

Peginterferon;HBeAg-positive;Hepatitis B,chronic;Efficacy predictors

R978.7;R512.62

A

1004-0781(2014)04-0449-04

2013-05-02

2013-07-19

林荣芳(1978-),女,福建福清人,主管药师,学士,从事临床药学工作。电话:0591-87981628,E-mail：Fsnowing@126.com。

王长连(1954-),男,福建闽侯人,主任药师,教授,硕士生导师,主要研究方向:医院药学、临床药学。电话: 0591-87981331,E-mail：WCL@medmail.com.cn。