(4-(5-氨基-4-苯基嘧啶)-2-基)哌嗪)-1-酮类衍生物的合成

易雪静，邓兰青，2

(1.洞庭湖区特色中药材综合利用重点实验室岳阳职业技术学院，湖南岳阳 414000;2.中南大学化学化工学院，湖南 长沙 410083)

2-哌嗪基-4-苯基嘧啶类化合物在医药中是重要的中间体，具有良好的生理活性和药物活性。最近有研究表明，一些2-哌嗪基-4-苯基嘧啶类化合物可作为4-取代脯氨酸酰胺的二肽抑制剂，用于2型糖尿病的治疗［1］。有些2-哌嗪基-4-苯基嘧啶类化合物还具有杀菌、镇痛等活性作用，可用于类风湿关节炎等慢性炎症性疾病的治疗［2-3］，以及抗肿瘤［4］、抗精神抑郁［5］和哮喘等过敏性疾病［6］的治疗。因此，2-哌嗪基-4-苯基嘧啶类化合物的合成在药物的研发中显得非常重要，成为当前研究的热点之一。

孟启等以苯乙酮和苯胺衍生物为原料，利用活性结构拼接的方法，合成了一系列2-哌嗪基-4-苯基嘧啶衍生物，但反应过程中甲苯作溶剂，反应操作困难、副产物较多，不易实现工业化［7］。蒋达洪等以巯基乙酸为原料，经酯化、加成、缩合等五步反应设计合成了5个含哌嗪基7-溴噻吩并［3，2-d］嘧啶类化合物。该法操作简单，但总收益率较低，仅在24% ～30%［4］。

本课题组研究以羧酸(1a～f)和4-芳基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺(2a～c)为原料，采用 2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)为胺酸羧合剂，设计合成了一系列(4-(5-氨基-4-苯基嘧啶)-2-基)哌嗪)-1-酮类衍生物(3a～j)。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

甲醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、、二氧六环等均为分析纯。

Bruker-AV400型核磁共振仪;Aglilent 6000LC/MS液质联用仪;WFH-203型三用紫外分析仪;X-4数字显微熔点仪。

1.2 化合物3a～3j的合成

合成路线如下:

对于3，4-二甲氧基苯甲酸(1a)、2-甲氧基烟酸(1b)、环戊乙酸(1c)、2-(2-甲氧基苯基)乙酸(1d)、2-甲基丁酸 (1e)、2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(1f)这6种羧酸与3个环状仲胺(2a，2b，2c)的酰化反应，经过多次实验后，确定最佳反应条件为:以2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)为缩合剂。分别称取1.25 mmol酸(1a～1f)置于18个圆底烧瓶中(附上标签1a-2a，1a-2b，1a-2c，1b-2a，1b-2b，1b-2c，1c-2a，1c-2b，1c-2c，1d-2a，1d-2b，1d-2c，1e-2a，1e-2b，1e-2c，1f-2a，1f-2b，1f-2c)，依次加入 6 mL无水 DCM，对应称取1.00 mmol的胺(2a～2c)，依次向各个反应瓶加入2.00 mmol的三乙胺，于室温下搅拌，反应1 h，然后再向上述反应瓶中加入1.50 mmol的HATU，搅拌，室温下反应7 h。反应结束后，用0.10 mol的NaOH水溶液洗涤，再用DCM萃取，有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，再将其真空下干燥10 h，粗产品经硅胶柱层析分离(DCM∶MeOH=15∶1)，得到10个目标产物(3a～j)。

化合物3a:(4-(5-氨基-4-(3，5-二氟苯基)嘧啶-2-基)哌嗪)-1-(3，4-二甲氧基)苯甲酮，淡黄色固体，354.9 mg，收率 78%，LC-MS分析纯度 100%，m.p.625.36 ℃，分子式 C23H23F2N5O3，1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:3.37(t，J=12，4H，CH2)，3.59(t，J=8，4H，CH2)，3.84(s，6H，CH3)，6.29(s，2H，NH2)，6.61(t，J=10，1H，CH)，7.18(d，J=8，1H，CH)，7.32(d，J=10，2H，CH)，7.50(d，J=10，1H，CH)，7.63(s，1H，CH)，8.02(s，1H，CH);13C NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:50.2，51.9，56.3，104.5，111.5，111.8，114.3，120.2，130.8，131.4，136.4，145.2，149.7，150.9，152.4，165.3，168.8;ESI-MS m/z(%):456.2(［M+1］+，100)，457.1(［M+2］+，33.2)。

化合物 3b:(4-(5-氨基-4-(3，5-二氟苯基)嘧啶-2-基)哌嗪)-1-(3-(2-甲氧基)吡啶)甲酮，淡黄色固体，319.5 mg，收率75%，LC-MS分析纯度100%，m.p.644.61 ℃，分子式 C21H20F2N6O2，1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:3.29 ～ 3.40(m，8H，CH2)，4.08(s，3H，CH3)，6.29(s，2H，NH2)，6.64 ～ 6.65(m，2H，CH)，7.29(s，2H，CH)，7.45(d，J=10，1H，CH)，8.02(s，1H，CH)，8.21(d，J=8，1H，CH);13C NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:49.8，51.6，53.8，104.8，111.7，112.3，122.2，131.3，136.5，139.4，145.5，152.4，163.8，165.1，169.2;ESI-MS m/z(%):427.1(［M+1］+，100)，428.1(［M+2］，29.4)，214.2(［1/2M+1］+，30.4)。

化合物3c:(4-(5-氨基-4-(3，5-二氟苯基)嘧啶-2-基)哌嗪)-1-(2-环戊基)乙酮，白色固体，332.8 mg，收率83%，LC-MS分析纯度 100%，m.p.517.8 ℃，分子式 C21H25F2N5O，1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:1.33 ～1.75(m，9H，CH，CH2)，2.16(d，J=12，2H，CH2)，3.34(t，J=10，4H，CH2)，3.56(t，J=8，4H，CH2)，6.28(s，2H，NH2)，6.63(t，J=10，1H，CH)，7.31(d，J=10，2H，CH)，8.03(s，1H，CH);13C NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:24.6，31.3，38.5，39.0，46.8，52.1，104.9，111.8，131.2，136.3，136.6，145.5，150.9，152.3，152.6，165.3，171.2;ESI-MS m/z(%):402.2(［M+1］+，100)，403.2(［M+2］+，25.3)，201.7(［1/2M+1］+，15.6)。

化合物 3d:(4-(5-氨基-4-(3，5-二氟苯基)嘧啶-2-基)哌嗪)-1-(2-(2-甲氧基)苯基)乙酮，淡黄色固体，346.8 mg，收率 79%，LC-MS分析纯度98.3%，m.p.585.61 ℃，分子式 C23H23F2N5O2，1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:3.34(t，J=10，4H，CH2)，3.59(t，J=8，4H，CH2)，3.82(s，3H，CH3)，3.87(s，2H，CH2)，6.30(s，2H，NH2)，6.65(t，J=12，1H，CH)，6.81 ～6.90(m，3H，CH)，7.14(d，J=12，1H，CH)，7.32(d，J=12，2H，CH)，8.01(s，1H，CH);13C NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:32.3，46.8，51.7，56.3，104.8，111.4，113.0，121.4，126.2，128.5，131.3，132.8，136.5，145.1，152.4，157.6，160.7，165.1;ESI-MS m/z(%):440.2(［M+1］+，100)，441.2(［M+2］+，26.8)，220.6(［1/2M+1］+，17.1)。

化合物3e:(4-(5-氨基-4-(3，5-二氟苯基)嘧啶-2-基)哌嗪)-1-(2-甲基)丁酮，淡黄色固体，315 mg，收率84%，LC-MS 分析纯度100%，m.p.469.36 ℃，分子式 C19H23F2N5O，1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:0.92(t，J=16，3H，CH3)，1.21(d，J=8，3H，CH3)，1.65 ～ 1.72(m，2H，CH2)，2.53 ～ 2.62(m，1H，CH)，3.34(t，J=8，4H，CH2)，3.45(t，J=8，4H，CH2)，6.26(s，2H，NH2)，6.66(t，J=10，1H，CH)，7.31(d，J=12，2H，CH)，8.03(s，1H，CH);13C NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:10.7，17.8，27.4，39.1，47.1，51.7，104.9，111.4，131.1，136.5，145.1，152.3，165.2，175.4;ESI-MS m/z(%):376.2(［M+1］+，100)，377.1(［M+2］+，22.4)。

化合物3f:(4-(5-氨基-4-(3，5-二氟苯基)嘧啶-2-基)哌嗪)-1-(2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基))乙酮，淡黄色固体，368.2 mg，收率 82%，LC-MS分析纯度100%，m.p.608.86 ℃，分子式 C25H25F2N5O，1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:1.83 ～ 1.88(m，1H，CH2)，2.03 ～ 2.10(m，1H，CH2)，2.32 ～ 2.38(m，1H，CH2)，2.51 ～ 2.58(m，1H，CH2)，2.83 ～ 2.97(m，2H，CH2)，3.12(t，J=10，1H，CH)，3.33(t，J=12，4H，CH2)，3.55(t，J=10，4H，CH2)，6.25(s，2H，NH2)，6.63(t，J=12，1H，CH)，7.18(s，4H，CH)，7.28(d，J=10，2H，CH)，7.98(s，1H，CH);13C NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:30.8，31.4，33.8，46.6，51.7，54.3，104.9，111.3，125.3，125.9，126.4，128.1，130.9，136.4，143.2，144.1，145.5，151.9，165.2，171.3;ESI-MS m/z(%):450.2(［M+1］+，100)，451.2(［M+2］+，28.9)。

化合物3g:(4-(5-氨基-4-(2-三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)哌嗪)-1-(3，4-二甲氧基)苯甲酮，白色固体，350.6 mg，收率 72%，LC-MS分析纯度 100%，m.p.638.47 ℃，分子式 C24H24F3N5O3，1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:3.34(t，J=12，4H，CH2)，3.56(t，J=10，4H，CH2)，3.86(s，6H，CH3)，6.25(s，2H，NH2)，7.19(d，J=10，1H，CH)，7.30(d，J=8，2H，CH)，7.51(d，J=12，1H，CH)，7.64(s，1H，CH)，8.03(s，1H，CH);13C NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:50.3，52.0，56.2，111.5，113.0，114.1，120.8，130.6，131.2，131.7，140.4，145.0，149.9，150.6，152.4，169.2;ESI-MS m/z(%):488.1(［M+1］+，100)，489.1(［M+2］+，28.1)。

化合物3h:(4-(5-氨基-4-(2-三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)哌嗪)-1-(2-环戊基)乙酮，淡黄色固体，350.7 mg，收率 81%，LC-MS 分析纯度 100%，m.p.530.91 ℃，分子式 C22H26F3N5O，1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:1.35 ～1.80(m，9H，CH，CH2)，2.13(d，J=10，2H，CH2)，3.29(t，J=10，4H，CH2)，3.58(t，J=8，4H，CH2)，6.29(s，2H，NH2)，7.25(d，J=10，2H，CH)，7.98(s，1H，CH);13C NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:24.1，31.4，38.3，39.4，46.4，51.9，113.3，131.0，132.1，140.2，145.4，151.5，152.2，171.3;ESI-MS m/z(%):433.5(［M+1］+，100)，434.2(［M+2］+，25.7)，217.7(［1/2M+1］+，12.5)。

化合物3i:(4-(5-氨基-4-(2，5-二氯苯基)嘧啶-2-基)哌嗪)-1-(3-(2-甲氧基)吡啶)甲酮，淡黄色固体，389.3 mg，收率 85%，LC-MS 分析纯度 97.6%，m.p.698.27 ℃，分子式 C21H20Cl2N6O2，1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:3.28 ～ 3.36(m，8H，CH2)，4.05(s，3H，CH3)，6.26(s，2H，NH2)，6.64(t，J=8，1H，CH)，7.47(d，J=10，2H，CH)，7.67(d，J=12，1H，CH)，7.98(s，1H，CH)，8.03(s，1H，CH)，8.21(d，J=10，1H，CH);13C NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:49.5，51.9，53.6，112.2，122.0，128.7，130.0，130.5，130.9，131.3，131.9，132.8，139.4，145.1，145.6，152.3，163.5，169.2;ESI-MS m/z(%):459.1(［M］+，100)，461.1(［M+2］，62.5)，230.1(［1/2M+1］+，29.5)。

化合物3j:(4-(5-氨基-4-(2，5-二氯苯基)嘧啶-2-基)哌嗪)-1-(2-(2-甲氧基)苯基)乙酮，淡黄色固体，343.8 mg，收率 73%，LC-MS 分析纯度 96.1%，m.p.649.27 ℃，分子式 C23H23Cl2N5O2，1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:3.32(t，J=12，4H，CH2)，3.56(t，J=10，4H，CH2)，3.85(s，3H，CH3)，3.87(s，2H，CH2)，6.25(s，2H，NH2)，6.80 ～ 6.88(m，3H，CH)，7.15(d，J=10，1H，CH)，7.51(d，J=12，2H，CH)，7.72(d，J=12，2H，CH)，7.97(s，1H，CH)，8.02(s，1H，CH);13C NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:32.7，46.3，51.9，56.0，112.6，121.8，126.3，128.3，128.9，130.1，130.4，130.9，131.1，131.5，132.3，132.9，145.5，152.3，157.8，160.1;ESI-MS m/z(%):472.1(［M］+，100)，474.1(［M+2］+，64.1)，236.6(［1/2M］+，17.9)。

2 结果与讨论

2.1 缩合剂的影响

目前，常用的酸胺缩合剂有1，3-二环己基二亚胺(DCC)［8］、2-(1-H 苯并三唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)［9］、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)［10］和 2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)等。本课题组选用底物1c和2a合成产物3c进行实验，分别用DCC、HBTU、EDCI和HATU 4种缩合剂进行对比实验，其收率见表1。

表1 缩合剂对收率的影响Table 1 Effects of condensation agents on the yield

由表1可知，DCC、HBTU、EDCI 3种缩合剂收率在52% ～68%，且用DCC作缩合剂时易产生沉淀、用EDCI和HBTU作缩合剂时，反应时间都较长，而以HATU作缩合剂的收率可高达83%，明显高于前三者，缩合效果好。

2.2 碱的影响

酸胺缩合反应可选用NaOH、Na2CO3、三乙胺和吡啶等碱作为缚酸剂吸附的办法进行催化，以提高产物的收率。本课题组选用底物1b和2a合成产物3b进行实验，分别用NaOH、Na2CO3、三乙胺和吡啶4种碱作为催化剂，其催化效果见表2。

表2 催化剂对收率的影响Table 2 Effects of catalysts on the yield

由表2可知，三乙胺和吡啶作为有机碱比无机碱NaOH和Na2CO3能获得更高的收率。综合价格因素，我们选用了相对便宜的三乙胺作催化剂。

2.3 溶剂的影响

选用底物1a和2b合成产物3g进行实验，分别用甲苯、二氯甲烷(DCM)和四氢呋喃(THF)、二氧六环4种溶剂进行比较，结果见表3。

表3 溶剂对收率的影响Table 3 Effects of solvents on the yield

由表3可知，用DCM作溶剂时，收率明显高于甲苯和二氧六环，THF和甲苯的沸点偏高，毒性较大，选用DCM作溶剂时，条件温和，后处理简单。

3 结论

合成了一系列(4-(5-氨基-4-苯基嘧啶)-2-基)哌嗪)-1-酮类衍生物，化合物经1H NMR、13C NMR和ESI-MS鉴定，与结构相符。

本课题组建立了一条合成(4-(5-氨基-4-苯基嘧啶)-2-基)哌嗪)-1-酮类衍生物的方法，为哌嗪嘧啶酮类衍生物的合成提供了一条有效途径。该方法具有操作步骤简单、收率高、后处理简单、反应条件温和等优点。

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