抗风湿药物对类风湿关节炎患者心血管疾病的预防作用及机制

饶莉,崔刘福

(1.唐山市工人医院风湿免疫科,唐山 063000;2.华北煤炭医学院附属开滦医院风湿免疫科,唐山 063000)

抗风湿药物对类风湿关节炎患者心血管疾病的预防作用及机制

饶莉1,崔刘福2

(1.唐山市工人医院风湿免疫科,唐山 063000;2.华北煤炭医学院附属开滦医院风湿免疫科,唐山 063000)

目的 探讨抗风湿药物(DMARDs)治疗类风湿关节炎(RA)患者早发性动脉硬化的效果和机制,为减少RA患者心血管意外的发生提供理论依据。方法对72例早期RA患者,分别在治疗前后检测红细胞沉降速率(ESR)和超敏C-反应蛋白(hs-CRP)以评价患者炎症情况,并监测颈动脉内-中膜厚度(cIMT)以及内皮依赖性血管舒张功能(ED-FMD)。在研究过程中使用疾病程度指数评级标准(DAS28)评估RA疾病严重程度,使用健康评估问卷-伤残指数(HAQ-DI)评级标准评定患者的生活质量。根据患者疾病严重程度应用甲氨蝶呤(MTX)、羟氯喹(HCQ)和柳氮磺吡啶(SSZ)3种药物单独或者联合治疗。结果治疗1年后,ESR、hs-CRP、DAS28与HAQ-DI均有显著改善(均P＜0.01),同时患者的血脂状况也有明显变化。体质量指数(BMI)的差异无统计学意义(P=0.58)。治疗1年后cIMT值(0.43± 0.08)mm比基础水平(0.50±0.16)mm显著下降(P=0.002)。FMD%由基础水平5.26升高至7.57,差异有统计学意义(P=0.041)。结论使用DMARDs对RA进行早期干预不仅能有效控制病情,而且可以延缓动脉粥样硬化的进程,还可以降低心血管事件引起的病死率。

抗风湿药物;关节炎,风湿性;血脂;心血管事件

冠心病等心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)是类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者主要并发症和死亡原因之一。根据最新文献报道,RA患者CVD发病率13%,而正常人群只有5%,RA患者心肌梗死的总体发病率比值(incidence rate ratio,IRR)为1.7(95%CI 1.5～1.9),与2型糖尿病患者的发病风险相似[1.7(95%CI 1.6～1.8)][1],RA患者中由CVD引起的死亡比正常人群高50%～72%,寿命预期较正常人缩短5～10年[2]。RA患者中发生CVD的原因是多方面的,除传统的CVD的危险因素(如高血压、糖尿病、高脂血症)外,RA病程中的持续炎症反应所致内皮细胞损伤、脂质代谢紊乱等因素,也加速了动脉粥样硬化的发生和发展。研究发现,抗风湿药物(disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs)除能直接控制患者的症状外,还能减少RA患者发生动脉粥样硬化、发生CVD的风险[3]。但对其机制的研究笔者较少见到,因此本试验通过72例早期RA患者自身对照研究,初步探讨DMARDs对患者临床症状、血脂以及血管内皮细胞功能的影响,为RA患者早发动脉粥样硬化的防治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 试验对象为2009年12月至2011年3月间唐山市工人医院风湿科收治的72例早期RA患者,所有病例诊断均符合中国风湿协会2007年制定的RA诊断标准。纳入标准为:患者病史不足1年,之前没有服用DMARDs或类固醇类药(non-steroidal antiinflammatory drugs,NSAIDS)的病史。排除标准:在治疗前患者有下列病史之一,包括冠状动脉疾病或心脑血管病变、糖尿病、肥胖[体质量指数(body mass index,BMI)≥30]、家族性血脂代谢异常(原发性高脂血症)、周围血管病变、甲状腺功能减退、肾病(血清肌酐≥265.2 μmol·L-1或肌酐清除速率≤30 mL·min-1)、肝病、库欣综合征及吸烟史。也排除了使用影响脂类代谢的药物(降脂药、β受体阻断药、口服避孕药、雌激素、黄体酮、甲状腺素、维生素E)的患者,同时排除近期(过去3个月内)怀孕妇女。试验共包含72例患者,男12例,女60例,年龄18～60岁,平均(38.3±10.6)岁,平均病程(0.46±0.28)年。试验方案得到唐山市工人医院伦理委员会批准,所有参加试验的患者均签署了知情同意书。

1.2 试验设计 在治疗前和治疗后12个月检测患者的触痛关节数、肿胀关节数、健康调查问卷残疾指数和痛觉模拟评分。计算患者的疾病程度评级指数(disease activity score 28,DAS28)。患者的治疗方案为甲氨蝶呤(methotrexate,MTX,上海信谊药厂有限公司,批准文号:国药准字H31020644,规格:每片2.5 mg),单独用药每周20 mg,20周后减至每周12.5 mg;联合用药每周7.5 mg;羟氯喹(hydroxychloroquine,HCQ,上海中西药业股份有限公司,批准文号:国药准字X19990263,规格:每片100 mg)400 mg·d-1,20周后减至200 mg·d-1;柳氮磺吡啶(sulfasalazine,SSZ,西安康拜尔制药有限公司,批准文号:国药准字H61021855,规格:每片0.25 g),初始0.5 g·d-1,渐增至2 g·d-1,20周后减至1 g·d-1。上述药物均为口服,如不能有效控制病情,必要时使用短期、低剂量类固醇(≤7.5 mg·d-1,持续3个月)。每3个月进行一次随访,检查患者症状并决定是否需要改变用药剂量。随访时通过问卷调查患者的饮食习惯和生活方式是否发生改变。记录体质量和BMI。在68例患者中有52例(76.47%)在1年内同时使用了这3种药。在治疗1年后,4例患者失访。随访期内患者的饮食习惯和生活方式没有明显变化。

抗风湿药物联合用药方案,MTX单独用药2例, MTX+HCQ、MTX+SSZ和HCQ+SSZ二联用药分别为8,6和1例,MTX+HCQ+SSZ三联用药51例。

1.3 实验室研究 在每3个月一次的随访中要对患者进行血常规、肝功能等常规生化检查。在治疗前和治疗第12个月随访时采集病例血样。采集后的血液样本立即离心并收集血清,-70℃冰箱保存并在1周内进行血清检测。检测患者总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、脂蛋白(lipoprotein, LP)、血红蛋白(hemoglobin,HGB)。计算血浆动脉粥样硬化指数(atherogenic index of plasma,AIP),AIP= log(TG/HDL-C)。使用比浊仪(西门子公司)检测高敏C-反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)。使用改良Westergren法检测红细胞沉降速率。

1.4 血管内皮功能检测

1.4.1 肱动脉舒张功能(flow-mediated vasodilatation,FMD)采用AcusonAntares超声系统(西门子公司)对右肱动脉进行纵切面2～15 cm进行扫描,袖带保持200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的膨胀度4.5 min,增加血流后进行第二次扫描,在袖带放松后再次检测动脉管腔直径。如FMD(袖带释放后的直径相对基准直径的最大变化)不足4.5%则认为有内皮功能紊乱,所有患者图像扫描由经过Kappa检验一致的检验师严格按照仪器操作规范进行。

1.4.2 颈动脉超声 患者仰卧颈部微伸,对颈动脉进行扫描,检测动脉粥样硬化(斑块阻塞动脉管腔＞50%)。在没有斑块的远端颈动脉远侧壁的收缩末M-成像中检测颈动脉内-中膜厚度(carotid intima-media thickness,cIMT)。检测管腔-内膜界面和中膜-外膜界面之间的最大距离,得到左右两侧平均值。

1.5 统计学方法 使用SPSS 16.0版软件进行统计学分析。所有正态分布变量以均数±标准差(±s)来表示。FMD%、DAS28和健康评估问卷伤残指数(health assessment questionnaire disability index,HAQ-DI)为非正态分布,采用中位数[四分位数间距(IQR)]表示。应用配对t检验和非参数Wilcoxon符号秩和检验(非正态数据)比较基础和随访数据,使用Pearson相关系数或Spearman相关系数确定基础数据和1年随访数据之间的相关性。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后的血脂及炎症指标变化 治疗1年后,所有患者的炎症指标(ESR和hs-CRP)水平显著降低(表1)。患者的血脂水平在治疗后有所改善,变化趋势明显。约58%患者总胆固醇水平下降,52%患者TG水平下降。42%患者HDL水平增加,LDL水平下降。患者BMI保持不变(表1)。在DMARDs治疗1年后,疾病活性变量(HAQ-DI和DAS28)明显改善。14例患者康复(DAS28＜2.6),24例患者(35.3%)达到低疾病活动度(LDAS,DAS28＜3.2)。

2.2 患者内皮细胞功能变化 79.4%(54/68)患者治疗后cIMT有所改善。平均cIMT比治疗前显著降低,从治疗前的(0.50±0.16)mm降到随访时的(0.43±0.08)mm(图1A和1B)。69.1%(47/68)的患者1年治疗后[7.57(95%CI 4.04～13.03)]FMD%比治疗前[5.26(95%CI 2.9～10.6)]明显提高。cIMT的变化与FMD的改变有关,但这种关系并不显著。笔者试图找到炎症指征变化与cIMT和FMD变化之间的关系,但并未得到显著结果。见图1～3。

3 讨论

RA是以对称性多关节炎为主要临床表现的系统性疾病,可导致关节和关节周围结构进行性破坏,致残率较高。近来的研究发现在RA患者中心血管发病率很高,是其主要死亡原因之一[4],绝大部分患者心血管方面的改变都是在动脉粥样硬化基础上发生的。炎症反应可能是RA患者动脉粥样硬化的主要诱因,因为慢性炎症可激活内皮细胞,增加局部趋化因子、细胞因子和黏附分子的分泌。这些分子能集中单核细胞和巨噬细胞于血管壁上并使LDL氧化(oxLDL),形成泡沫细胞或动脉粥样硬化斑块。有研究发现,与健康人比较,RA患者存在血脂代谢紊乱,其血脂变化也具有致动脉粥样硬化的作用[5-6]。因此笔者在本试验中研究如何通过控制疾病活性、降低炎症反应和改善血脂代谢来阻断早期RA患者动脉粥样硬化的进程。国内外最新的研究发现在使用抗风湿药物治疗的RA患者发生CV疾病风险明显下降[7]。EMERY等[8]发现MTX能降低RA患者中的CV死亡率,WESTLAKE等[9]指出早期使用MTX能降低RA患者发生CVD风险。郭惠芳等[10]也观察到早期应用DMARDs治疗,可以改善RA患者脂质代谢,从而减少RA患者早发动脉粥样硬化的发生。在本研究中,笔者对使用了MTX、HCQ和SSZ治疗1年的患者进行了分析后,发现在风湿疾病活性变量(症状)显著降低的同时,炎症指标(ESR和hs-CRP)也显著降低。这就证实了使用DMARDs药物进行早期干预能在很大程度上降低炎症反应以及疾病活性。试验中的还有一个重要的发现是DMARDs治疗1年后患者的血脂水平有一定程度的改善,血脂水平的下降也会减少患者发生心血管意外的风险和粥样硬化发生率。

表1 DMARDs治疗前后RA患者的临床特征Tab.1 Clinical characteristics of RA patients before and after treatment with DMARDs ±s

表1 DMARDs治疗前后RA患者的临床特征Tab.1 Clinical characteristics of RA patients before and after treatment with DMARDs ±s

检测时点患者/例BMI/ [kg·(m2)-1] ESR/ (mm·s-1) HGB/ (g·L-1) TC/ (mmol·L-1)基础7222.6±4.063.9±32.2106.0±15.04.87±1.97治疗1年后6822.7±4.333.5±21.6115.0±15.03.82±1.67P0.58＜0.010.002 10.02检测时点TGHDLLDLLP(a) (mmol·L-1) AIP基础2.11±1.321.41±0.582.38±0.72171.0±11.83.80±1.82治疗1年后1.40±0.501.92±0.281.62±0.84146.3±20.42.06±0.60P0.030.060.020.070.02检测时点hs-CRP/ (mg·L-1) DAS28评分中位数范围HAQ-DI指数中位数范围平均cIMT/ mm FMD/%中位数范围基础41.9±39.35.614.27～6.872.131.44～2.630.50±0.165.262.90～10.60治疗1年后5.4±2.74.012.78～4.980.680.25～1.000.43±0.087.574.04～13.03P＜0.01＜0.01＜0.010.0020.041

A.治疗前后平均血管内-中膜厚度变化(cIMT);B.超声图像图1 患者内皮细胞功能变化A.changes of mean carotid intima-media thickness(cIMT)before and after treatment;B.ultrasonographFig.1 Changes of endotheliocyte function in patients

A.治疗前;B.治疗1年后图2 患者治疗前后肱动脉静息和充血直径变化超声图像A.before treatment;B.one year after treatmentFig.2 Ultrasonographic images on the diameter of resting and hyperemia brachial artery before and after treatment

图3 治疗前后FMD%变化Fig.3 Changes of flow mediated vasodilatation(FMD) before and after treatment

内皮功能障碍(endothelial dysfunction,ED)是动脉粥样硬化形成中的危险因素,在粥样硬化病变形成之前就已经出现。由传统危险因素和系统性炎症所导致的慢性ED和血管炎,是RA患者动脉粥样硬化形成的重要机制。慢性炎症和ED在动脉粥样硬化所有阶段均发挥着重要的作用。在RA中内皮表达黏附分子如细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1和选择素,促进单核细胞的黏附,而炎性因子TNF-α、CD40、CRP及IL-1则可以诱导黏附分子的表达,并通过诱导表达胶原酶和基质降解酶,加剧对关节软骨的损伤。目前临床上一般使用高分辨率的超声检测仪监测动脉粥样硬化的发生。其中cIMT和内皮依赖性血管舒张功能是检测亚临床动脉粥样硬化和内皮功能紊乱的简便、无创工具[11]。研究中发现在DMARDs治疗后cIMT和FMD明显改善。由于早期RA患者的严重炎症反应与动脉壁的结构和功能的改变有关,因此本试验结果支持早期炎症控制后能逆转动脉结构改变和纠正内皮功能紊乱,也说明疾病早期的进程的是可逆性的。

一些研究发现对早期RA患者使用生物制剂不仅能降低疾病活性和炎症反应,还能延缓化学损伤以及关节侵蚀的进程。早期使用生物制剂能降低cIMT,提高FMD%,从而降低心血管疾病的风险[12]。但一般来说生物制剂价格高,而本试验的结果提示使用DMARDs较生物制剂更便宜并且能有效改善cIMT和FMD%,即能有效治疗RA。

研究中笔者考虑了NSAIDs以及生活方式相关因素(如身体锻炼、酗酒)所造成的可能混杂效应。同时NSAIDs长期使用会在一定程度上影响FMD%,但短期使用不会产生任何影响。因此试验中NSAIDs只用于短期疼痛缓解。同时还排除了吸烟和酗酒的患者。通过定期问卷调查对患者的饮食习惯和生活方式进行常规监测。在随访中记录患者的BMI,了解患者的依从性,没有显著变化。但本试验仍有一定的局限性,主要样本量较小,随访期有失访。同时无法认定炎症负荷的改善与动脉粥样硬化进程的减缓之间存在相关性。仍需进一步研究及进行生物指标的探索来解释这一问题。

试验揭示早期治疗不仅能控制疾病活性还能通过控制炎症反应,改善脂类代谢来减缓甚至逆转早期动脉粥样硬化的进程,从而减少RA患者的心血管并发症和死亡的发生。

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.009

Effects and Mechanism of Atherosclerosis Prevention by DMARDs in Patients with Rheumatoid Arthritis

RAO Li1,CUI Liu-fu2
(1.Department of Gynaecology and Obstetrics,Tangshan Worker Hospital,Tangshan 063000,China;2.Department of Rheumatology and Immunology,the Affiliated Kailuan Hospital of North China Coal Medical University,Tangshan 063000,China)

Objective To investigate the effect of DMARDs on the prevention of early-onset atherosclerosis in rheumatoid arthritis(RA)patients for exploring an appropriate schedule to reduce cardiovascular events.MethodsSeventytwo patients with early RA were included in this study.Erythrocyte sedimentation rate(ESR)and high sensitivity C reactive protein(hs-CRP)were detected before and after treatment to evaluate inflammation.Carotid intima-media thickness(cIMT)and endothelium-dependent flow-mediated vasodilatation(ED-FMD)were monitored.Disease Activity Score in 28 Joints(DAS28) and health assessment questionnaire-disability index(HAQ-DI)was used to assess severity degree of RA and life quality of the patients,respectively.The patients were treated with methotrexate(MTX),hydroxychloroquine(HCQ)and sulfasalazine(SSZ) alone or combined based on severity of RA.ResultsAfter 1 year of treatment,ESR,hs-CRP,DAS28 and HAQ-DI were significantly improved(allP＜0.01).At the same time,the serum lipid levels also had obvious changes.However,there was no obvious difference in body mass index(BMI)after 1 year.The cIMT ratio value was significantly decreased compared to baseline (0.43±0.08 mm vs.0.50±0.16 mm,P=0.002),and FMD%also significantly improved from basic value of 5.26 to 7.57 after treatment(P=0.041).ConclusionEarly intervention of RA by using DMARDs can effectively control the disease and slow the progression of atherosclerosis,but also reduce cardiovascular mortality.

Antirheumatic drug;Arthritis,rheumatoid;Blood lipid;Cardiovascular events

R971.1;R714.252

A

1004-0781(2014)08-1012-06

2013-09-24

2013-12-03

饶莉(1974-),女,河北唐山人,副主任医师,硕士,研究方向:风湿免疫学。电话:0315-3721860,E-mail: raolitsh@163.com。