甲磺酸α－二氢麦角隐亭及甲磺酸溴隐亭治疗高催乳素血症的疗效和副作用的比较

陈丽华，郁琦，梁桂玲，洪红，张桂萍

（1．广西钦州市第二人民医院妇产科，钦州 535000；2．中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医学院妇产科，北京 100730）

高催乳素血症是指血清中催乳素（PRL）水平持续超过正常范围时的一种病理状态［1］。通常称之为“闭经溢乳综合征”［2］，是女性闭经、不孕和溢乳以及男性性欲减退和阳萎的常见原因［3］。其病因多种多样，临床表现多为月经问题（如月经稀发、月经量少、闭经），同时伴有不育、溢乳和多毛等。目前，在我们的临床工作中，高催乳素血症治疗多采用口服溴隐亭，但在使用溴隐亭治疗的过程中，出现很多的药物副反应，且较多的患者反应程度重，轻者恶心和头晕，重者出现呕吐、腹泻和体位性低血压等症状，致使治疗依从性较差，部分患者甚至因此终止治疗，导致延误病情。因此，寻找一种疗效高、副反应少的治疗药物成为现在临床上的一个热点，且有很大的发展空间。

资料和方法

一、一般资料

1．研究对象：收集2010年3月至2012年6月间因月经紊乱、不育、溢乳等不同症状在我院妇产科门诊就诊的患者96例。全部病例经检查排除多囊卵巢综合征（PCOS）或甲状腺、肾上腺等内分泌疾病及药物因素引起的疾病；排除妊娠期及哺乳期患者；肝肾功能正常［4］。均知情并同意接受本治疗方案。

2．诊断标准：测定血清PRL≥240nmol／L，且复查2次以上的患者，诊断为高催乳素血症。采血要求：空腹，上午9～11点，静坐1h之后。检测方法为化学发光酶免疫法。

3．分组：按其诊治先后，单双随机分成观察组、对照组各48例。观察组口服甲磺酸α－二氢麦角隐亭片（多帕药业，意大利）治疗，对照组口服甲磺酸溴隐亭（吉瑞大药厂，匈牙利）治疗。

二、临床症状

两组患者的基本资料见表1，月经异常者表现以继发性闭经或月经稀发为主。观察组（A组）平均年龄（28．0±3．5）岁（22～40岁），对照组（B组）平均年龄（27．0±4．0）岁（24～40岁），两组患者年龄无统计学差异（P＞0．05）。

A组43例血清PRL值240～880nmol／L，5例PRL值≥880nmol／L；B组42例血清 PRL 值240～880nmol／L，6例PRL值≥880nmol／L。PRL值≥380nmol／L的全部病例作垂体蝶鞍部核磁共振（MRI）增强扫描，发现正常蝶鞍75例（78．13%），垂体腺瘤21例（21．86%）：A组正常蝶鞍（功能性）37例，7例垂体微腺瘤，4例大腺瘤；B组正常蝶鞍（功能性）38例，4例垂体微腺瘤，6例大腺瘤。

三、用药方法与剂量

观察组患者口服甲磺酸α－二氢麦角隐亭片，每次5mg，2次／d，于餐中口服，使用3～5d后无明显不良反应则增加5mg，如此类推，直到增加到治疗剂量。连服3～6个月；对照组患者口服甲磺酸溴隐亭，每次1．25mg，2次／d，餐中口服，使用一周后无明显不良反应时增至每次2．5mg，2次／d，再继续使用一周后无明显不良反应时增至每次2．5mg，3次／d，连服3～6个月。两组患者用药后每月测血清PRL值，直到其降至正常范围后仍持续用药3个月，再逐渐减量到维持量：观察组每天以甲磺酸α－二氢麦角隐亭2．5～5．0mg，对照组以溴隐亭1．25～2．5mg维持。

四、观察指标

1．疗效评估：（1）月经恢复情况：观察和记录治疗后月经恢复时间；（2）乳房泌乳情况：观察和记录治疗后泌乳量、停止泌乳的时间；（3）血清PRL水平：记录治疗后血清PRL水平降低情况。

2．药物副作用：观察和记录治疗后出现头晕、恶心、呕吐等发生情况及患者的耐受情况。

五、统计学方法

使用SPSS 19．0统计软件对各项资料进行统计分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验。计数资料采用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

结 果

治疗前两组患者共96例，两组患者的基础情况指标比较无统计学差异（P＞0．05）（表1）。

一、治疗过程中PRL的下降情况

两组治疗后PRL水平均呈下降趋势，其下降程度相似，观察组下降稍快一些，但两组间无统计学差异（P＜0．05）（表2）。

表1 两组患者治疗前临床表现［n（%）， ±s］

表1 两组患者治疗前临床表现［n（%）， ±s］

注：两组比较，P 均＞0．05

组 别 n 年龄（岁） PRL（nmol／L） 月经异常 正常月经 溢乳 垂体腺瘤观察组 48 28．0±3．5 786±39 45（93．8） 3（6．3） 43（89．6） 12（25．0）对照组 48 27．0±4．0 795±35 43（89．5） 5（10．4） 44（91．7） 10（20．8）

表2 治疗过程中PRL（nmol／L）的下降情况（ ±s）

表2 治疗过程中PRL（nmol／L）的下降情况（ ±s）

组 别 n 治疗前 疗后30d 疗后60d疗后90d观察组48 786±39 210±27 180±25 106±20对照组48 786±35 225±30 195±21 110±18

二、两组患者用药后总体效果比较

用药后30、60、90、120、150和180d六个观察时段的主要观察指标，如月经恢复情况、泌乳症状消失情况、血清PRL下降至正常的情况及所占总观察人数的百分比两组均无显著差异（各观察点P均＞0．05）（表3）。

三、两组副作用发生情况

对照组有5例因严重副作用停药，改用甲磺酸α－二氢麦角隐亭治疗；全部入组的患者无中途退出。用药后30d及120d两组药物的副作用比较见表4。观察组（甲磺酸α－二氢麦角隐亭组）药物副作用较对照组（甲磺酸溴隐亭组）发生例数少且程度轻（P＜0．01）（表4、表5）。

表3 两组用药后各项观察时段的指标变化及疗效［n（%）］

表4 两组患者用药后30d及120d时药物副作用比较［n（%）］

表5 两组患者用药后严重药物副作用比较［n（%）］

讨 论

PRL是腺垂体分泌的一种多肽蛋白激素，受垂体和下丘脑双重调节。高催乳素血症是一种下丘脑－垂体－卵巢轴功能失调性疾病，多种原因均可引发此病症。病因可归纳为四大类：生理性、病理性、药理性和特发性。生理性高催乳素血症是由于妊娠、哺乳和应激状态下出现的血清中PRL升高；病理性高催乳素血症是由于机体的疾病如垂体催乳素腺瘤、原发性或继发性甲状腺功能减退、慢性肾功能减退或肝硬化、肝性脑病等引起的血清PRL升高；药理性高催乳素血症考虑是由于口服激素类药物如避孕药及雌激素引起血清PRL升高；特发性高催乳素血症为非生理性而又无法找到病理性原因的高催乳素血症，可能出于非应激和非药物的原因。理论上讲，所谓的特发性高催乳素血症极少，只是限于目前的检查手段而无法查明原因，少数的特发性高催乳素血症患者经过仔细检查和追踪，可发现有微小的微腺瘤。

正常情况下，下丘脑通过分泌多巴胺对垂体催乳素分泌细胞产生PRL起到抑制作用，而下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素、5-羟色胺等则可刺激PRL分泌。任何破坏上述平衡的因素可引起高催乳素血症［5］。

对PRL值≥380nmol／L的全部病例作垂体蝶鞍部核磁共振（MRI）加增强扫描，可排除潜隐性垂体微腺瘤的可能。因考虑到本地区患者经济等条件所限，本研究中轻度PRL升高暂未行垂体蝶鞍部MRI增强扫描。据入组患者的激素检查及MRI检查的结果分析，本次试验的入组患者的催乳素血症病因主要考虑为特发性催乳素血症，少数有垂体瘤。本研究的主要目的是为了评估两种药物降低PRL的效果和副反应发生情况，故排除生理性和非垂体性高催乳素血症病因后，不同垂体腺瘤对本研究结果的影响不大。

甑璟然等［6］报道，用马尔科夫概率决策模型来比较手术和药物治疗垂体泌乳素腺瘤的成本与效果，垂体泌乳素微腺瘤的患者经手术治疗，可达到与药物治疗相同的效果，且费用相当，而大腺瘤的患者手术治疗比药物治疗效果差、费用较高，且手术治疗常有甲状腺功能减低、垂体性闭经等并发症。根据循证医学证据和卫生经济学研究结果，从而提出一共识：对有生育要求的患者，首选多巴胺激动剂治疗，对多巴胺受体激动剂治疗不敏感者才采用手术治疗。所以本次试验选择药物治疗作为治疗措施。

治疗高催乳素血症的药物有溴隐亭、培高利特、卡麦角林及克瑞帕（甲磺酸α－二氢麦角隐亭）等。2006年欧洲神经病学联盟指南：麦角衍生物在帕金森氏病患者长期使用后，发现了严重的多瓣膜性心脏病变、缩窄性心包炎和胸膜肺纤维化，其报道中提示使用后可能出现缩窄性心包炎的药物有卡麦角林、培高利特、溴隐亭。因为两项新的研究结果表明，培高利特对心脏瓣膜有严重损伤，培高利特2007年于撤市，从侧面提示了使用该类药物的风险。卡麦角林是麦角生物碱衍生物，具有长效多巴胺受体激动剂作用，对垂体催乳素细胞多巴胺受体有高度的选择性和亲和力。它的半衰期约65h，故1～2周服用1次，每次服用0．25～0．5mg，一旦控制PRL的分泌，可减少卡麦角林的用量。不良反应主要有恶心、体位性低血压等，服药2～3周后常可自动消失，无须停药。此药对妊娠是否安全尚无定论，所以目前不作为临床治疗高泌乳素血症的一线用药［7］。甲磺酸溴隐亭是一种人工合成的麦角碱衍生物，是目前治疗高催乳素血症及垂体肿瘤的有效和安全的药物。甲磺酸溴隐亭的主要作用是激动多巴胺受体，同时作用于D1和D2受体，抑制PRL合成和分泌，使瘤体缩小，泌乳停止，恢复正常排卵及月经周期。目前甲磺酸溴隐亭已广泛用于临床［8］。但由于甲磺酸溴隐亭同时作用于多巴胺D1和D2受体，可出现很多的药物副反应，轻者出现恶心、头晕，重者出现呕吐、腹泻、体位性低血压等症状，致使患者的治疗依从性较差，部分患者因此终止治疗而延误病情，导致病情继续加重。

甲磺酸α－二氢麦角隐亭是选择性多巴胺D2受体激动剂，它的副作用虽然也主要有恶心、呕吐、消化不良、便秘及体位性低血压等。但由于高选择性，因而反应的程度轻，多数患者在服药2～3周后常可自行消失而无需停药，患者的依从性好。与甲磺酸溴隐亭相比，甲磺酸α－二氢麦角隐亭治疗效果相当但副作用更少、更轻。综合上述药物药理及临床实践，杨冬梓［9］认为，高度选择性的多巴胺D2受体激动剂，如克瑞帕、卡麦角林可为溴隐亭的换代药物，抑制PRL的作用更强大而副作用相对更少，作用时间更长。对于有溴隐亭抵抗（15mg／d溴隐亭效果不满意）或不耐受溴隐亭治疗的泌乳素腺瘤患者，改用这些新型多巴胺激动剂仍有50%以上患者有效。因卡麦角林半衰期长，不利于有妊娠要求的妇女的使用，而克瑞帕（甲磺酸α－二氢麦角隐亭）的半衰期短，避开了这一不足。另外，有资料提示，高催乳素血症伴不孕者常对其他诱发排卵剂无良好反应［10］，宜首先应用甲磺酸溴隐亭。从我们的研究结果可以发现，甲磺酸α－二氢麦角隐亭有很多优势，降PRL的治疗效果好、药物副作用少。但目前甲磺酸α－二氢麦角隐亭并不是高催乳素血症治疗的一线药物，尚缺乏此药对妊娠是否安全的可靠资料，故目前暂不建议使用于妊娠期妇女，尚需临床进一步观察［11］。在我们的研究中有2例患者用药后妊娠，最后因计划外妊娠，行人工流产术终止。但对于甲磺酸溴隐亭反应重且无生育要求的患者，可优先考虑使用甲磺酸α－二氢麦角隐亭。

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［9］ 杨冬梓 ．高催乳素血症与闭经［J］．中国实用妇科与产科杂志，2008，12：893-895．

［10］ 邵敬於 主编 ．人类诱发排卵［M］．第1版 ．上海：复旦大学出版社，2006：41-42．

［11］ 林金芳 ．女性高催乳素血症诊治的共识、争议及循证研究方向［J］．上海医学，2008，31：81-82．