女性围绝经期不同阶段血清抑制素B的变化及临床意义

王瑾蔚，张 莉，顾一村，杨文蔚，施云星

(1.上海市黄浦区中心医院妇产科，上海 200002;2.上海市黄浦区中心医院检验科，上海 200002;3.解放军四一一医院内科，上海 200081)

大部分围绝经期女性都会表现出内分泌、躯体和心理方面的变化，严重者影响到人际关系和正常工作、生活，这些变化的主要原因是围绝经期女性卵巢功能衰退。卵巢功能衰退表现出相关激素如促卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、雌二醇(estradiol，E2)、黄体生成激素(luteinizing hormone，LH)等的异常，从而引起一系列的临床症状。以往认为FSH上升是围绝经期卵巢功能衰退最早的生化改变［1］，但临床上发现，围绝经早期女性出现的临床症状早于FSH的变化，也就是说FSH水平变化滞后于卵巢功能衰退早期临床症状的出现〔2〕。

围绝经期是卵巢功能衰退的时期，了解中年妇女是否进入围绝经期将有助于指导生殖保健及临床处理，因而临床上确定围绝经期的起点具有重要意义。国外学者由于对该起点确定的不一致，造成围绝经期估算的长短不一，短者几年、长者十几年，导致临床诊治工作中的混乱［3］。近年来用年龄，FSH、LH、E2等性激素测定，B超评估卵巢基础状态等预测卵巢功能已广泛应用于临床，但都不能较准确地确定围绝经期的起点。国外学者指出，血清抑制素B(inhibin B，INHB)可作为卵巢功能储备的直接指标，可能较灵敏地反映卵巢功能的变化［4-5］。本研究探讨女性围绝经期不同阶段INHB的变化及其与其他女性生殖激素变化的相关性，探索临床预判卵巢功能衰退和提供确定围绝经期起点的检测指标之一，为及早有效诊治女性围绝经期综合征提供实验依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2010年3月至2012年7月黄浦区中心医院妇科门诊患者及健康普查妇女118例，年龄45～53岁，所有受试者皆无泌乳、多毛及其他内分泌疾病史，近半年无激素应用史、无妇科手术史。均告知受试者抽血目的，并知情同意。

1.2 研究分组

按月经周期分组。对照组30例，平均年龄(47.4±2.4)岁，月经周期规则;围绝经早期30例，平均年龄(47.9±1.9)岁，月经周期改变，闭经3～6个月，偶有潮热症状;围绝经晚期28例，平均年龄(49.1±2.1)岁，月经周期改变，闭经7～12 个月，临床上伴有轻度潮热、出汗，每日发作1～2次;绝经后期30例，平均年龄(50.3±2.8)岁，闭经13～36个月，临床上伴有明显潮热、出汗、心烦，每日发作＞2次。各组间年龄差异无统计学意义，具有可比性。

1.3 酶联免疫吸附试验检测血清INHB水平

研究对象均在自然月经周期或孕酮撤退性出血第3～5天(绝经者时间不限)，抽取外周静脉血3 ml，常规分离血清。用抑制素B测定药盒，采用双抗体一步夹心法，严格按说明书操作测定INHB。该试剂盒最小监测的浓度0.1 pg/ml，批内、批间变异系数均＜15%。

1.4 放射免疫法检测血清E2、FSH水平

研究对象均在自然月经周期或孕酮撤退性出血的第3～5天(绝经者时间不限)，抽取外周静脉血5 ml，常规分离血清。采用双抗体放射免疫法测定血清E2、FSH水平。

1.5 统计学处理

应用SPSS 11.0统计学软件，计量资料均以x±s表示，采用t检验;变量间的相关性用Spearman直线相关分析。P﹤0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 女性围绝经期不同阶段血清INHB、FSH和 E2的变化

研究了整个围绝经期过程中早卵泡期INHB与FSH、E2的变化，发现INHB于围绝经早期就较对照组明显下降［(5.97 ± 2.24)vs.(7.71 ± 2.31)，t=2.79、P＜0.01)］，但 FSH、E2于围绝经早期无明显变化(P﹥0.05);而 FSH 明显上升［(40.47 ±12.53)vs(20.31 ± 6.91)，t=7.67、P﹤ 0.001］与E2的明显下降［(87.59 ±32.31)vs(197.95 ±85.19)，t=6.43、P＜0.001］都发生在围绝经晚期，说明卵泡期INHB的下降是围绝经期最早变化的生化指标。围绝经晚期与围绝经早期比较，INHB进一步下降但差异无统计学意义(P﹥0.05)，而FSH明显上升、E2明显下降，差异有统计学意义(P﹤0.01)，说明发展到围绝经晚期伴随着FSH明显上升、E2的明显下降，INHB有进一步下降但变化不大。绝经后期与围绝经晚期比较，INHB进一步下降(t=2.68、P﹤0.01)、FSH 进一步上升(t=3.41、P﹤0.01)、E2进一步下降(t=3.39、P﹤ 0.01)，差异有统计学意义，见表1。

2.2 女性围绝经期血清INHB与FSH、E2变化的相关性

女性整个围绝经期过程中，随INHB的逐步下降，FSH不断上升而E2不断下降，将这3组数据进行Spearman相关性分析发现，INHB分别和FSH呈负相关(r= －0.423，P＜0.01)，和 E2呈正相关(r=0.407，P﹤ 0.01)。

表1 女性围绝经期血清INHB、FSH、E2的变化Tab.1 The changes of serum INHB，FSH and E2in perimenopausal women (±s)

表1 女性围绝经期血清INHB、FSH、E2的变化Tab.1 The changes of serum INHB，FSH and E2in perimenopausal women (±s)

与对照组相比(1)P ＜0.01，(2)P ＜0.001;与围绝经晚期相比，(3)P ＜0.01

组别 n INHB/(pg·ml－1)FSH/(IU·L－1)E2/(pmol·L －1)对照组 30 7.71 ±2.31 20.31 ±6.91 197.95 ±85.19围绝经早期 30 5.97 ±2.24(1)24.32 ±10.27(3)166.39 ±61.06(3)围绝经晚期 28 5.39 ±3.87(1)40.47 ±12.53(2)87.59 ±32.31(2)绝经后期 30 3.84 ±2.2(3)58.82 ±19.88(3)60.7 ±27.83(3)

3 讨 论

INH分INHA和INHB，INHA主要由优势卵泡的颗粒细胞及颗粒黄体细胞分泌，INHB由中小窦状卵泡的颗粒细胞分泌，故INH尤其INHB可作为卵巢储备的直接指标，FSH促进INH的分泌，INH则反馈抑制FSH的分泌［4］。本研究根据不同月经周期将研究对象分为四组，检测外周静脉血清INHB、FSH和E2的变化规律，结果发现INHB在围绝经早期就明显下降(P＜0.01)，而FSH上升、E2的下降都发生在围绝经晚期(P＜0.001)，说明卵泡期INHB的下降是围绝经期最早变化的生化指标，比FSH更为敏感，E2水平降低是一个晚发事件。临床常规对围绝经期妇女检测血FSH，只有在围绝经晚期无排卵妇女INHB水平不足以维持FSH在正常范围时才显著升高，E2水平(即围绝经晚期)才显著下降，因而推测基础INHB水平与卵巢功能早期衰退相关，可作为临床早期预测卵巢储备功能衰退的实验室依据，而FSH、E2的检测对围绝经晚期的诊断仍有重要价值。

相关性研究还显示INHB与E2呈正相关(r=0.407，P＜0.01)、与 FSH 呈负相关(r= －0.423，P＜0.01)，这验证了INHB对垂体分泌FSH的降调作用。结合国内外学者［6-7］的研究结果，推测INH基因改变可能是参与卵巢功能衰退发生的一个环节。如果INHB的检测应用于临床，可以避免部分的围绝经期妇女卵巢功能早期衰退的漏诊情况，提高早期诊断正确性、合理性有很重要的临床意义。

卵巢的储备功能决定于卵母细胞及颗粒细胞两方面。INH反映颗粒细胞的功能。围绝经期定义为“卵巢功能开始衰退直至绝经后1年内的时期”，其起点的定义模糊。已证明，血管运动功能不稳定症状的程度不完全与E2水平相关，72%患经前紧张症的妇女可能有此症状［3］，不能以此作为该期起点的指标。血FSH、E2水平因变化多端，也不是可靠的指标。许多研究者规定了各自的工作定义，因而所得出的围绝经期的时限长短不一。如美国麻省妇女健康研究以闭经3～12个月或频繁出现不规则月经为标志，结果围绝经期起点平均年龄为47.5岁，持续平均4年［3］。但另有报道［3］认为妇女自 35～38岁起卵巢内卵泡闭锁加速，可出现黄体功能不足、稀发或不规则排卵到最终无排卵，月经可改变，直到月经终止，估计10～15年。本研究88例妇女根据年龄、月经周期及更年期临床症状分为对照组、围绝经早期、围绝经晚期，检测结果显示，随着闭经时间的延长，更年期症状逐渐出现，INHB最早出现下降，随后出现E2逐渐下降、FSH逐渐上升，支持INHB水平下降是卵巢储备功能降低最早变化的生化指标，与文献报道相似［8］。围绝经期妇女生殖激素(FSH、LH、E2等)有很大的个体差异及该期内分泌变化的复杂性，很难确定起点。本研究中，INHB于围绝经早期就明显下降、此时FSH、E2皆无变化，而FSH、E2的明显变化均发生于围绝经晚期，研究提示血INHB水平可作为预告卵巢功能开始衰退进入围绝经期起点的指标之一。

本研究仅是小样本的横断面调查，论证强度不够强，因此需要今后开展前瞻性的大样本的研究，进一步明确围绝经期的起点，以指导临床处理，对提高围绝经妇女的身心健康及生活质量具有重要意义。

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