培美曲塞单药二线治疗晚期肺腺癌的疗效及其与血清胸苷酸合成酶的关系

温宁笑，余晓龙，袁红梅

(武警江西总队医院，南昌330030)

肺癌是源于支气管黏膜上皮的恶性肿瘤，确诊时60% ～70%的患者已属于晚期［1］。临床常根据肿瘤不同的病理组织类型进行个体化治疗，但肿瘤分期难以预测治疗的效果。寻找合适的疗效预测分子标记物，是目前研究的热点。胸苷酸合成酶(TS)是细胞中胸苷的惟一来源，在细胞生长和DNA复制中起关键作用。TS在很多肿瘤组织中具有活性，是抗肿瘤治疗的重要靶点之一［2］。培美曲塞为多靶点的抗叶酸代谢药物，在肺腺癌中疗效较好，可能与血清TS水平有关。本研究探讨培美曲塞单药二线治疗晚期肺腺癌的疗效及其与血清TS水平的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2011年1月～2012年6月武警江西总队医院收治的48例肺腺癌患者。男29例、女19例，年龄18～75岁;经病理学确诊为肺腺癌，既往一线含铂方案治疗后进展的Ⅳ期患者;有客观可测量肿瘤病灶(螺旋CT最大径≥1 cm，普通CT最大径≥2 cm);体力状况KPS≥60分;预计生存时间≥3个月;离末次放、化疗≥4周。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 第1天，静滴培美曲塞500 mg/m2。预防用药:治疗前1 d、给药当天以及给药后1 d，口服醋酸地塞米松片4 mg/次，2次/d。第1次用药前的7 d，每天口服叶酸片400 μg/d，至少5 d;整个治疗过程连续给药，直至最后1次注射用培美曲塞后的第21天为止。第1次给药前1周，肌注维生素B121 000 μg，以后3周注射1次，可与培美曲塞同日给维生素B12。21 d为1个周期，至少2个周期评价疗效，4个周期后研究终止。依据实体瘤疗效评价标准(RSCIST)评定疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。缓解率(RR)=(CR+PR)/总例数 ×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.2.2 检测方法 治疗前1～2 d清晨采空腹静脉血8 mL，当天以2 000 r/min离心20 min，分离血清，置于－80℃保存待测;应用 ELISA法检测血清TS，按试剂盒说明操作［3］。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件。计量资料符合正态分布者以±s表示，采用t检验;非正态分布者，采用非参数(Mann-Whitney U)检验。计数资料比较采用χ2检验。P≤0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 培美曲塞单药二线治疗疗效 本组7例2周期评价疗效为PD，改用其他化疗方案;总共完成178个治疗周期，CR 0例，PR 5例，SD 22例，PD 21例;RR 为10.4%(5/48)，DCR 为56.2%;无进展生存期(PFS)1.2 ～10.6 个月，中位 PFS为3.1 个月。

2.2 血清TS水平与肺腺癌临床参数的关系 血清TS水平与肺腺癌患者的性别、年龄、吸烟、体力状况等均无明显相关性，见表1。

2.3 培美曲塞疗效与血清TS水平的关系 培美曲塞治疗后，疾病控制患者血清TS为(57.27±38.05)pg/mL，进展患者为(99.38 ±59.07)pg/mL，P ＜0.05。

表1 血清TS水平与临床病理参数的关系(±s，pg/mL)

表1 血清TS水平与临床病理参数的关系(±s，pg/mL)

临床病理参数 n TS t P性别男29 80.66 ±66.46 0.862 0.393女19 68.23 ±32.42年龄(岁)≤60 28 74.64 ±52.22 0.161 0.873＞60 20 77.28 ±60.98吸烟是16 71.14 ±44.90 －0.403 0.689否32 78.04 ±60.54 KPS(分)≥90 33 73.38 ±53.55 －0.394 0.696≥60 15 80.03 ±60.13

3 讨论

临床前试验研究显示［4］，肺腺癌病理分期、淋巴结分级、浸润情况与TS蛋白表达呈正相关;TS活性水平影响抗TS药物对肿瘤的敏感性，其蛋白表达水平可作为TS特异性抑制剂治疗疗效的一个预测指标。研究显示［5］，TS在肺鳞癌组织中高表达，TS蛋白表达与血清TS水平呈正相关。这提示非小细胞肺癌(NSCLC)患者血清TS水平某种程度上可以反映癌组织中 TS蛋白表达水平［6］，TS可作为NSCLC患者疗效预测的一项指标，特别是应用培美曲塞者。培美曲塞作为新型抗叶酸代谢类抗肿瘤药物，抑制了TS、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸甲基转移酶(GARFT)等叶酸依赖性酶，造成叶酸代谢和核苷酸合成过程的异常，从而抑制肿瘤的生长。TS是叶酸代谢的关键酶，它在人类的细胞质中广泛存在;其主要功能为催化脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)甲基化为胸嘧啶脱氧核苷(dTMP)，为细胞内胸苷提供了惟一的来源，TS在核酸生物合成中起非常重要作用。TS是dTMP从头合成的限速酶，在DNA合成、复制和修复中起着极其重要的作用［7］;它使DNA断裂从而导致细胞死亡，成为目前部分抗肿瘤药物重要的有效靶点。TS表达影响着肿瘤的预后，目前对消化系统肿瘤研究较多。研究表明［8］，多种恶性肿瘤组织 TS表达显著高于正常组织;其通过调节p53表达影响细胞周期，从而影响肿瘤细胞的增殖［9］;TS表达与肿瘤增殖状态相关［10］，TS高表达的肿瘤细胞群具有生长优势潜能，提示TS高表达与不良预后呈负相关;癌组织中TS高表达预示着对化疗药物耐受，而且其预后相对比较差［11］。如今，有许多学者都在进行TS基因多态性影响其水平和活性的研究［12，13］，且广泛开展与NSCLC化疗敏感、耐药等多方面的研究。

目前，测定TS的常用方法有TS活性测定、TS蛋白测定以及TS mRNA测定。其中，TS活性测定是较传统的方法，但需要的组织块较多，存在一定的局限性。但目前采用ELISA法检测TS水平的研究较少，试剂盒的开发可能是主要原因。然而，静脉采血比在组织中检测TS表达更方便、实用。随着NSCLC药物的广泛应用，对肿瘤患者相关分子标记物的检测显得尤为重要，它对指导临床合理用药起着非常重要的作用。

培美曲塞在肺腺癌患者中有较好的疗效，可能是由于TS在肿瘤组织内表达不同。探讨血清TS检测的应用价值还需进一步大样本的临床研究，以指导个体化治疗，选择针对、有效的治疗方案，为临床化疗中对TS抑制剂的应用提供依据;从而，我们可能针对具有对TS抑制剂化疗敏感性的患者带来获益，提高其生存期，避免无效治疗。

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