曲美他嗪对冠心病慢性心力衰竭患者心功能及心率震荡的影响①

邵波，王炳银，陈润祥，李勇，刘峰

曲美他嗪对冠心病慢性心力衰竭患者心功能及心率震荡的影响①

邵波，王炳银，陈润祥，李勇，刘峰

目的观察曲美他嗪对冠心病慢性心力衰竭患者心功能及窦性心率震荡(HRT)的影响。方法2009年10月～2012年6月经冠脉造影和/或CT血管造影(CTA)证实的73例冠心病慢性心力衰竭患者，随机分成对照组(n=35)和曲美他嗪组(n=38)。对照组采用常规强心、利尿、扩血管等抗心力衰竭治疗；曲美他嗪组在此基础上给予口服曲美他嗪片。两组分别于服药前和服药3个月后检查心脏彩色多普勒超声心动图、24 h动态心电图，测算左心室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVd)以及反映HRT的两个量化指标震荡初始(TO)和震荡斜率(TS)。结果经3个月治疗，两组LVEF提高，LVd缩小(P＜0.01)。曲美他嗪组LVEF改善显著优于对照组(P＜0.001)。曲美他嗪组TO和TS均改善(P＜0.05)，对照组仅TO改善(P＜0.05)。曲美他嗪组TO和TS改善均优于对照组(P＜0.05)。结论曲美他嗪有助于改善冠心病慢性心力衰竭患者的心功能，改善HRT现象。

冠状动脉粥样硬化性心脏病；慢性心力衰竭；曲美他嗪；窦性心率震荡

[本文著录格式] 邵波，王炳银，陈润祥，等.曲美他嗪对冠心病慢性心力衰竭患者心功能及心率震荡的影响[J].中国康复理论与实践,2014,20(4):382-384.

冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)临床常见，治疗困难，易诱发心脏性猝死。1999年Schmidt等[1]提出窦性心率震荡(heart rate turbulence,HRT)反映自主神经功能状态，可预测心肌梗死后患者的危险性，且被多个临床研究证实[2-5]。有人认为HRT系慢性心力衰竭患者发生心脏性猝死的独立预测因素[6]。

曲美他嗪(trimetazidine)是一种新型长链3-酮酰辅酶A硫解酶(3-KAT)抑制剂，在不影响心肌血液供应和不依赖血流动力学改变的情况下具有抗缺血和心脏保护作用，是对冠心病心力衰竭传统药物治疗的补充[7]。

我们观察曲美他嗪对冠心病慢性心力衰竭患者心功能改善及对HRT的影响，探讨曲美他嗪预防此类患者心脏性猝死风险的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2009年10月～2012年6月在本院住院和门诊治疗的冠心病心力衰竭患者73例。均符合世界卫生组织冠心病诊断标准。

纳入标准：①经冠状动脉造影或冠状动脉CT血管造影(Computed Tomography Angiography,CTA)证实，冠状动脉存在狭窄≥50%的病变；②按照纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)标准进行心功能分级，心功能为Ⅱ～Ⅲ级。

排除标准：①并发≥2度房室传导阻滞，心房颤动、心房扑动或病态窦房结综合征及无连续20次以上窦性心律，无室性期前收缩；②并发其他器质性心脏病如心肌病、风湿性心脏病、瓣膜性心脏病；③严重肝肾功能不全；④电解质紊乱；⑤永久或临时起搏器植入。

73例患者采用分层随机化分组，按患者初诊时间编码，将男、女各10例患者按照性别进行分层后，查随机化数字表得各患者随机数字，从小到大排序，得序号R；规定R1～5为对照组；R6～10为曲美他嗪组。按以上方法分配所有患者。两组一般资料见表1。

表1 两组基线资料

1.2 治疗方法

两组均使用他汀类、利尿剂、血管紧张素转化酶抑 制 剂 (angiotension converting enzyme inhibitors, ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers,ARB）、β受体阻滞剂、5-单硝酸异山梨酯片治疗，心功能NYHA分级Ⅲ级者加用螺内酯，心功能改善不理想者加用口服洋地黄制剂。ACEI(不能耐受时改用ARB)和β受体阻滞剂使用至靶剂量。

曲美他嗪组加用曲美他嗪片(天津施维雅公司生产)20 mg，口服，每天3次，疗程3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)和左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter,LVd) 治疗前后均进行心脏彩色多普勒超声心动图检测LVEF和LVd。

1.3.2 震荡初始(turbulence onset,TO)和震荡斜率(turbulence slope,TS) 进行24 h动态心电图检查。去除心房颤动、干扰、伪差，经分析系统自动检出符合条件的室性期前收缩(室性期前收缩前至少有3个连续窦性搏动，室性期前收缩后至少有20个连续窦性搏动)，检测TO和TS。

TO计算方法：室性期前收缩后的前两个R-R间期均值减去室性期间收缩前的两个R-R间期均值，两者之差再除以后者。即：

TO的中性值为0；TO＞0表示室性期前收缩后初始窦性心律降速，TO＜0表示室性期前收缩后初始窦性心律加速。

测量室性期前收缩后的前20个窦性心律的R-R间期值，并以R-R间期值为纵坐标，以R-R间期序号为横坐标，绘制R-R间期值的分布图，再用任意连续5个序号的窦性心律R-R值计算并做出回归线，其中正向的最大斜率为TS。TS≥2.5 ms/RR时，窦性心律存在减速现象；TS＜2.5 ms/RR时，窦性心律不存在减速现象。

1.3.3 肝功能、肾功能及血尿便常规检查

1.4 统计学分析

采用SPSS 12.0软件进行统计分析。计数资料采用χ2检验,计量资料采用重复测量方差分析。两组间资料比较采用两独立样本的非参数检验。以P＜0.05表示有显著性差异。

2 结果

2.1 LVEF和LVd

经3个月治疗，两组LVEF明显提高，LVd明显缩小(P＜0.01)，心功能均明显改善。曲美他嗪组LVEF改善显著优于对照组(P＜0.001)。见表2。

表2 两组治疗前后LVEF和LVd变化

2.2 TO和TS

治疗3个月后，曲美他嗪组TO和TS均改善(P＜0.05)，对照组仅TO改善(P＜0.05)。曲美他嗪组TO和TS改善均优于对照组(P＜0.05)。见表3。

2.3 不良反应

3个月治疗期间所有患者均无明显不良反应，肝功能、肾功能及血尿便常规检查均无明显异常变化。

3 讨论

1999年Schmidt等提出HRT观念，认为有利于检测心肌梗死后猝死高危患者。HRT的确切机制尚未完全阐明。欧洲心肌梗死后胺碘酮治疗试验(EMITA)及心肌梗死后患者多中心程序性研究(MPIP)均证实，HRT是一项独立于其他传统预测指标(如射血分数、心率变异指标等)的高危预测指标。

Ikeda等认为，HRT可作为扩张型心肌病患者持续性室性心动过速和心脏性死亡的风险预测指标[8]。Miwa等研究发现，在左室功能障碍患者中HRT可作为预测非持续性室性心动过速危险的危险因素[9]。Lombardi等认为，室性期前收缩的直接作用、压力反射作用及自主神经紧张性变化可能是HRT的主要机制[10]。Bauer等认为，HRT受交感神经和副交感神经影响，在心功能不全的患者中有助于预测猝死的高发人群，有可能成为指导心力衰竭治疗的观察指标[11]。

慢性心力衰竭在冠心病后期常见，与长期持续的心肌缺血、缺氧，能量代谢底物严重缺乏，心室重构和心肌纤维化进而导致心肌收缩和/或舒张功能下降有关。此类患者常常伴有一定程度自主神经功能紊乱[12]，易诱发心律失常，导致心脏性猝死[13]。一项Meta分析提示，额外使用曲美他嗪可以减少慢性心力衰竭患者住院期间心脏事件发生，有助于心功能的改善，延缓左室重构[14]。一项动物研究表明，曲美他嗪有助于改善心脏和神经感觉器官在缺血和缺氧情况下的能量代谢，降低细胞内的酸中毒和由缺血引起的透膜离子流的变化[15]。

本研究结果显示，与传统的抗心肌缺血和改善心功能药物联用，经3个月治疗，LVEF增加，LVd缩小，有助于冠心病慢性心力衰竭患者的心功能改善。曲美他嗪在改善心功能的同时也改善和调节平衡自主神经功能，使TO下降，TS升高，增加压力感受器的敏感性，改善HRT现象。

曲美他嗪在心肌供血、供氧不变的情况下，优化心肌的能量代谢，改善缺氧心肌的功能。其作用机制可能与下述因素相关：①抑制线粒体内3-KAT活性，抑制脂肪酸的氧化和心肌对脂肪酸的摄取；②减轻由于缺血而引起的细胞内酸中毒和无机磷蓄积；③减轻细胞内钠和钙的堆积；④抑制白细胞向缺血部位聚集；⑤减少氧自由基及内皮素的释放等[15-16]。

其远期疗效及是否确能降低日后恶性心律失常和猝死事件的发生，有待于进一步临床随访与观察，并需要有更大组人群的对照研究。

努力寻找能有效评估和预测冠心病慢性心力衰竭患者恶性心律失常和猝死的方法和指标，改进猝死的危险分层，进而给予有效的干预性治疗具有重要的临床意义。

[1]Schmidt G,Malik M,Barthel P,et al.Heart-rate turbulence after ventricular premature beats as a predictor of mortality after acute myocardial infarction[J].Lancet,1999,353(9162):1390-1396.

[2]Li-na R,Xin-hui F,Li-dong R,et al.Ambulatory ECG-based T-wave alternans and heart rate turbulence can predict cardiac mortality in patients with myocardial infarction with or without diabetes mellitus[J].Cardiovasc Diabetol,2012,11:104.

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[9]Miwa Y,Yoshino H,Hoshida K,et al.Risk stratification for serious arrhythmic events using nonsustained ventricular tachycardia and heart rate turbulence detected by 24-hour holter electrocardiograms in patients with left ventricular dysfunction[J]. Ann Noninvasive Electrocardiol,2012,17(3):260-267.

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Effects of Trimetazidine on Cardiac Function and Heart Rate Turbulence in Coronary Heart Disease and Chronic Heart Failure

SHAO Bo,WANG Bing-yin,CHEN Run-xiang,et al.Heart Center,Suzhou Kowloon Hospital,Shanghai Jiaotong Uinversity,Suzhou 215021,Jiangsu,China

ObjectiveTo evaluate the effects of trimetazidine on cardiac function and autonomic function in patients with coronary heart disease and chronic heart failure.Methods73 patients with coronary heart disease and chronic heart failure were randomly divided into control group(conventional therapy,n=35)and trimetazidine group(conventional therapy plus oral trimetazidine,n=38).All the patients underwent echocardiography for left ventricular ejection fraction(LVEF)and left ventricular end-diastolic diameter(LVd),and 24-hour Holter electrocardiogram for heart rate turbulence(HRT)indexes,turbulence onset(TO)and turbulence slope(TS)were calculated before and 3 months after treatment.Results3 months after treatment,LVEF increased,and LVd shrank in both groups(P＜0.01).LVEF improved better in the trimetazidine group than in the control group(P＜0.001).TO decreased and TS increased in the trimetazidine group(P＜0.05).Only TO decreased in the trimetazidine group(P＜0.05).TO and TS improved better in the trimetazidine group than in the control group(P＜0.05).ConclusionTrimetazidine could improve cardiac function and autonomic function in patients with coronary heart disease and chronic heart failure.

coronary heart disease;chronic heart failure;trimetazidine;heart rate turbulence

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.04.020

R541.6

A

1006-9771(2014)04-0382-03

2013-05-03

2013-06-07)

上海交通大学附属苏州九龙医院心脏中心，江苏苏州市215021。作者简介：邵波(1977-)，男，浙江慈溪市人，硕士研究生，主治医师，主要研究方向：心血管内科、冠心病、心律失常。通讯作者：刘峰。