PI3K在鼻咽癌组织中的表达及与预后关系研究

齐 岩，黄 波，张名霞，张秋航＊

PI3K在鼻咽癌组织中的表达及与预后关系研究

齐 岩1，黄 波2，张名霞1，张秋航1＊

（1.首都医科大学宣武医院耳鼻咽喉头颈外科，北京100053；2.广西壮族自治区人民医院鼻咽癌研究所，广西南宁530021）

目的观察鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma NPC）组织中磷脂酰肌醇3－激酶（phosphatidylinositol 3－kinase PI3K）的表达与鼻咽癌预后的关系，以期为个体化综合治疗提供预测因素。方法将患者性别、年龄、临床分期、免疫组化结果中PI3K蛋白表达同患者预后进行多因素分析。结果PI3K的蛋白表达同TNM分期密切相关，PI3K的高表达组和低表达组无瘤生存率和5年总生存率的差异有统计学意义（P＜0.05）。Cox风险比例模型多因素分析结果显示在性别、年龄、临床分期、PI3K的蛋白表达这些因素中，临床分期和PI3K的蛋白表达对预后有显著影响。结论鼻咽癌患者PI3K的表达同肿瘤的TNM分期、肿瘤的预后有相关性，是影响患者无瘤生存率和总体生存率相对独立的因素。

鼻咽癌；PI3K；预后

（Chin J Lab Diagn，2014，18：1978）

鼻咽癌的发生隐匿，易转移，尽管大多数鼻咽癌对放射治疗敏感，但随着放疗技术设备的不断完善，其远期生存率仍然令人失望。对于鼻咽癌预后的判断，一直沿用的TNM分期似乎不能完全解释全部患者的临床转归，因此，随着肿瘤分子细胞生物学领域研究的兴起，人们把眼光投向分子生物学指标对预后判断的价值。

1 资料与方法

1.1临床资料实验所用组织标本来自2003年8月到2004年8月于广西壮族自治区人民医院鼻咽癌研究所门诊就诊的患者，全部病人初诊时已确诊为鼻咽癌，均为初治病人。

采用免疫组化SP法检测PI3K在鼻咽癌组织中的表达，将PI3K表达的量值按（＋＋＋）和（＋＋）为高表达组，（＋）和（－）为低表达组进行分组。

1.2治疗方法全部病人中Ⅲ、Ⅳ期患者采用手术、放化疗联合治疗，Ⅰ、Ⅱ期患者均采用单纯根治性调强放疗。所有患者至少随访5年以上，2009年2月为末次随访时间，其中失访4例，随访率为96.1%，失访者按死亡处理。全部患者治疗后第1年内每3个月复查一次，第2年每6个月复查一次，第3年开始每年复查一次。随访内容包括鼻内镜检查（必要时取活检）、胸部X线或CT检查、颈部及腹部B超、头颅MRI等检查。

1.3统计学方法生存率中生存时间按月计算。应用SPSS15.0软件，相关性采用Spearman等级相关分析。生存率计算采取Kaplan－Meier的方法。组间比较使用Log－rank方法。P＜0.05具有显著的统计学意义。还应用了多因素生存分析方法Cox Regression，筛选影响鼻咽癌生存时间的因素及研究多因素的相互关系。

2 结果

2.1 对PI3K阳性表达的肿瘤组织不同TNM分期的表达水平进行分析，可以发现PI3K表达水平在各分期之间存在明显的差异（P＜0.01），见表1。2.2 经Kaplan－Meier计算总生存率平均为61.9± 23.0。病人的随访时间为12－87个月，平均随访时间为60个月。在随访的102例患者中30例患者最终死于鼻咽癌。其生存时间为从3个月到67个月。在图1中可以看到经Kaplan－Meier计算的PI3K的生存率曲线。在PI3K低表达组，5年总生存率为80.89%，PI3K高表达组5年总生存率为51.67%（χ2＝30.818 P＜0.001）.在这两组中，无瘤生存率分别为75%和46.56%.（χ2＝30.916 P＜0.001），差异具有统计学意义。

表1 鼻咽癌组织中PI3K表达水平与临床TNM分期的关系

图1 Kaplan－Meier计算的PI3K的生存率曲线

2.3 Cox比例风险模型多因素分析结果显示（表2），在性别、年龄、临床分期、PI3K的蛋白表达这些因素中，临床分期、PI3K蛋白表达对预后有显著影响。PI3K蛋白的高表达提示预后不良，可以做为判断鼻咽癌预后的独立指标。

表2 鼻咽癌总生存率及无瘤生存率Cox风险比例模型多因素分析

3 讨论

近年来，鼻咽癌患者总体生存率并未得到改善，大多数学者认为，鼻咽癌的预后同肿瘤分期、病理类型等因素相关。但我们临床中也常常发现较多相同临床分期或病理类型相同的患者预后差别较大，这提示我们应该还有更多的预后相关指标需要补充。近年来很多学者发现有些分子标志物能够被证实成为有意义的预后相关的预测指标，这些分子标志物有的已经试验性的应用临床，作为临床综合治疗的选择依据。

传统的预后指标一是病理组织学指标，二是临床分期。但其存在许多不足，难以全面评估一些患者的预后。血浆EBV－DNA水平同鼻咽癌预后的相关研究近年来成为热点，大多数的学者的观点是检测鼻咽癌患者EB病毒DNA的表达水平对判断预后有较为重要的意义，而且对判断肿瘤的残留、肿瘤复发或转移有帮助［3］。但目前这方面研究因需采用PCR法检测，将其作为大规模人群筛查指标的目标还难以实现。另有学者许新华等报道COX－2在鼻咽癌组织中高表达，其表达与鼻咽癌的预后呈负相关［4］。Xiang等报道用免疫组化法观察了80例鼻咽癌标本中Survivin and Livin的表达，并应用log等级检验和Cox多因素回归分析的方法分析了这80例病例的生存率与这两个指标表达的关系［5］。结果发现在鼻咽癌标本中Survivin和Livin表达增高。而且Survivin的表达与远处转移相关。与Survivin高表达的病例组相比，Survivin低表达的病例组有着更高的总体生存率，无瘤生存率和无远处转移生存率（P＝0.0086，0.0097，0.0318）。Cox回归分析证实Survivin的高表达同鼻咽癌的预后不良相关。本课题组曾报道过Rac1和Cdc42在鼻咽癌组织中的表达，并发现其表达同患者的预后密切相关［6］。有学者发现PI3K／mTOR信号通路的活化在胰腺癌、肝癌、肺癌中均有发生，抑制PI3K通路对提高对肿瘤细胞的放疗与化疗效果有帮助［7］。特别是PI3K在鼻咽癌组织中的表达是明显增高的，其超表达同肿瘤的恶性表型密切相关［8］。本研究通过多因素分析，发现鼻咽癌患者PI3K的表达、肿瘤的分期同预后相关显著，对患者无瘤生存率和总体生存率的影响是有统计学意义的（P＝0.036，P＝0.031）。人们有可能通过对PI3K的检测对患者的预后做趋势判断，为个体化综合治疗提供预测因素。

终上所述，人们对肿瘤标志物同预后关系的研究尚处于探索阶段，鼻咽癌的TNM分期是从临床角度定义肿瘤的生物学特征，病理分型又从细胞学角度阐明癌的组织来源和细胞学特征，鼻咽癌的肿瘤标志物的检测是否可能帮助我们从分子生物学的角度探讨肿瘤的转归，帮助我们制定个体化治疗方案仍是我们今后努力的方向。

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［2］许新华，胡国清，李道俊.环氧化酶－2对鼻咽癌血管生成及预后的影响［J］.中华放射肿瘤学杂志，2003，12：154.

［3］Xiang YQ，Yao HR，Wang SS，et al.Prognostic value of survivin and livin in nasopharyngeal carcinoma［J］.Laryngoscope，2006，116：126.

［4］齐 岩，黄 波，司晋源，等.Rac1和Cdc42在鼻咽癌组织中的表达及其临床意义［J］.中国实验诊断学，2013，9：1594.

［5］David A，David M.An Expanding role for mTor in cancer［J］.TRENDS in Molecular Medicine，2005，11：354.

［6］齐 岩，黄 波，兰桂萍，等.PI3K蛋白和mRNA在鼻咽癌组织中的表达及意义［J］.中国实验诊断学，2012，6：1013.

The Prognosis Value of PI3K Overexpression in NPC

QI Yan，HUANG Bo，ZHANG Ming－xia，et al.（Department of Otorhinolaryngology Head and Neck，XuanWu Hospital，Capital Medical University，Beijing100053，China）

ObjectiveThe aim of this study is to identify whether the overexpression of PI3Kis inter－related with NPC，and to define its association with the extent of the presenting disease as measured by the TNM staging system.In addition，we hope to determine whether PI3Kexpression could serve as a prognostic factor in human NPCs.MethodsNPC samples were analyzed with immunohistochemical labeling for PI3Kprotein，Cox regression analysis has been completed.ResultsThe protein up－regulation of PI3Kwas significantly associated with tumor－node－metastasis（TNM）stage and tumor grading（P＜0.05for all）.Cox regression analysis revealed that PI3Kprotein up－regulation was correlated with lower disease－free and overall survival rates（P＜0.001），ConclusionIt could contribute to a poor prognosis of NPC.

NPC；PI3K；prognosis

R739.62

：A

齐岩（1974－），女，医学博士，副主任医师，主要从事头颈肿瘤的相关研究。

2014－03－12）

1007－4287（2014）12－1978－03

＊通讯作者