经尿道膀胱肿瘤电切术后应用吡柔比星两种膀胱内灌注方法治疗非浸润性膀胱尿路上皮癌的效果比较

王明琼，罗德康

(1.四川省彭州市中医院外一科，四川 彭州 611930;2.四川省第五人民医院泌尿外科，成都 610031)

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，随着膀胱癌的早期诊断进步，非浸润性膀胱尿路上皮癌的检出率逐渐增加。目前非浸润性膀胱尿路上皮癌的主要治疗方法为经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)联合术后膀胱灌注化疗。本文选择作者单位2004年1月至2011年1月收治的膀胱癌TURBT术后行灌注化疗71例患者，观察吡柔比星(pirarubicin，THP)两种膀胱灌注化疗治疗方法的效果和不良反应，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性选择我院及四川省第五医院2004年1月至2011年1月收治的膀胱癌初发患者，随访资料完整的共71例，均经病理组织学检查确诊为非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌;肿瘤细胞分级按WHO标准，临床分期按UICC标准行TNM分期;同时排除严重心血管系统疾病患者、慢性呼吸系统疾病患者。分为两组，单次灌注组35例和常规连续灌注组36例。单次灌注组35例，其中男23例，女12例，年龄最小46岁，最大79岁，中位年龄62岁;单发肿瘤患者29例，多发肿瘤患者6例;单发肿瘤中位于膀胱侧壁患者15例，膀胱后壁患者8例，膀胱颈患者5例，膀胱三角区患者1例;PTa期患者12例，PT1期患者23例。对照组36例，其中男25例，女11例，年龄最小38岁，最大77岁，中位年龄59.7岁;单发肿瘤患者28例，多发肿瘤患者8例;单发肿瘤中位于膀胱侧壁患者15例，膀胱后壁患者6例，膀胱颈患者6例，膀胱三角区患者1例;PTa期患者10例，PT1期患者26例。比较两组患者性别、年龄、肿瘤所在部位、病理分期等方面差异无统计学意义(P＞0.05)，两组具有可比性，见表1。

1.2 治疗方法

1.2.1 手术方法 患者采用膀胱截石位，完成麻醉后，经尿道直视下放入电切镜(奥林巴斯或STORZ电切镜)，观察膀胱肿瘤的位置、大小、形态、数目、是否有蒂，及膀胱粘膜有无异常。输出功率电切为150W～180W，电凝为60W～80W，用5%葡萄糖液或甘露醇灌洗液(电切)冲洗。肿瘤直径不大于1cm或1cm左右的乳头状癌，同时切除瘤体，及其基底的部分膀胱壁;有蒂的肿瘤，于肿瘤蒂部切断后，再切除肿瘤蒂部基底部和周围的正常膀胱壁1cm左右;肿瘤为广基者，先行电切肿瘤的突起部分，然后切除基底部及膀胱壁肌层，最后切除周围的正常膀胱壁1cm左右;如肿瘤位于输尿管开口周围，应快速电切，尽量少用电凝;观察输尿管口喷尿情况，再决定是否安放双J管;如肿瘤位于膀胱侧壁，采用闭孔神经封闭和细环闪切，或汽化切除。结束手术时用蒸馏水或生理盐水膀胱灌注冲洗。

表1 两组患者临床特征比较

1.2.2 膀胱灌注方法 THP 30 mg加5%葡萄糖注射液30 ml混匀。排净尿液后置入导尿管，吸净尿液，注入药液，拔出导尿管，患者应翻身，分别采用仰卧、左侧卧、右侧卧、俯卧位各约10min，共40min后排出药液。导尿管给药灌注完毕后，注入少量空气，夹闭导尿管再拨除。早期单次灌注组，术后24 h内灌注。多次灌注组，术后1周开始灌注，每周1次连续8次;以后，每月1次连续10次。

1.3 观察指标及随访

定期复查血常规、尿常规、肝肾功，膀胱灌注后观察全身及局部反应。每3个月复查膀胱镜至2年，以后每6个月复查1次，如发现可疑病变，经活检明确诊断后确定下一步的治疗方案。

1.4 统计学处理

采用统计学软件SPSS 13.0进行统计学分析，计量资料采用t检验，计数资料率的比较采用卡方检验或确切概率法，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组复发情况比较

本组71例患者均有完整随访资料，至少随访24时个月，最长71个月，平均53个月，肿瘤复发共13例，复发率18.31%，多在术后第2年内复发，占复发总例数的84.62%。单次灌注组复发率为20%，多次灌注组为16.67%，两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.2 两组不良反应比较

两组肝肾功能无明显不良反应。消化道反应、骨髓抑制均无Ⅲ级以上毒副反应。单次灌注组总的不良反应发生率为 14.29%，多次灌注组为36.11%，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。膀胱刺激症状、血尿等药物性膀胱炎发生率单次灌注组为11.43%，多次灌注组为16.67%，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.086，P=0.769);单次灌注组无尿道狭窄发生，多次灌注组尿道狭窄发生率为8.335%，两组比较差异无统计学意义(χ2=1.334，P=0.248);见表 3。

表2 两组患者术后复发情况比较

表3 两组患者术后不同膀胱灌注后不良反应发生率比较

3 讨论

膀胱恶性肿瘤是我国常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，非浸润性膀胱尿路上皮癌占每年新发病例的75% ～85%［1］。经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)是目前治疗非浸润性膀胱尿路上皮癌的首选手术方式［2］。TURBT可保留膀胱功能，具有创伤小，出血少，手术时间短、安全性好，术后恢复快，患者住院时间短等优点。对于不适合开放性手术的老年合并有心、脑血管、呼吸系统疾病患者，TURBT表现出了特有的优势。但非浸润性膀胱尿路上皮癌TURBT术后肿瘤复发率为36% ～70%［3］，主要发生在术后2年内［4］。其中35%非浸润性膀胱尿路上皮癌患者在复发时会提高分期、分级［5］。膀胱内灌注化疗是预防膀胱癌TURBT术后复发最有用的综合治疗方法之一，其可以降低和延缓肿瘤的复发，消除残余病变或原位癌。非浸润性膀胱尿路上皮癌保留膀胱的术后复发的可能原因有:原发肿瘤未切净、术中肿瘤细胞脱落种植、来源于存在的移行上皮增殖或非典型病变、膀胱上皮继续受尿内致癌物质的刺激［6］。随着灌注治疗的新药物的应用及灌注方法的改进，TURBT术后复发率也逐渐下降［7］。目前国内外常用的灌注化疗药物包括:卡介苗、表柔比星、多柔比星、丝裂霉素C、塞替哌、羟基喜树碱和THP等。术后早期肿瘤细胞处于增殖期，对化疗药物较为敏感，高浓度的化疗药物可以有效杀灭肿瘤细胞;手术后膀胱早期灌注化疗药物可以明显降低肿瘤的复发率。

吡柔比星为半合成的蒽环类抗肿瘤抗生素，作用机制为抑制核酸合成肿瘤细胞，使其在G2期停止增殖，导致肿瘤细胞死亡。药理和临床研究发现THP能被肿瘤细胞迅速摄取，在肿瘤组织内弥散速度快，能在细胞内保持较高浓度，可有效、迅速杀伤肿瘤细胞，消灭残余肿瘤［8］。THP半衰期短，进人膀胱黏膜后24 h左右，药物自固有层和浅肌层逐渐减少，48 h后完全消失［9］。而心脏毒性、骨髓抑制、胃肠道反应和脱发等不良反应发生率与同类药物相比明显减少［10］，是预防非浸润性膀胱尿路上皮癌保留膀胱术后肿瘤复发的理想膀胱灌注治疗药物。因此，我们选择在TURBT术后应用THP进行膀胱灌注。

为了预防非浸润性膀胱尿路上皮癌TURBT术后肿瘤复发，现在尚无统一的、标准的膀胱内的灌注方法，国内非浸润性膀胱尿路上皮癌TURBT术后灌注，常于术后1～2周开始定期、多次膀胱内灌注化疗，虽然这样可以有效地预防膀胱癌复发，但不能预防术中脱落肿瘤细胞的种植，术后长期反复灌注，费用高，可能增加尿道的损伤，增加患者的痛苦，诱导肿瘤的耐药性。随着研究的深入，有文献报道肌层非浸润性膀胱癌TURBT术后早期(6 h内)开始灌注化疗可能会取得更好的预防效果，因此有人认为TURBT术后应立即行膀胱灌注化疗［11］。一般认为，膀胱内灌注化疗药物的疗效与局部药物浓度有关，药物浓度愈高，抗肿瘤的效果愈好，但不良反应也愈大;药物在膀胱内保留的时间越长，疗效也越好，同时引起的膀胱刺激症状也越重。但有学者报道THP30 mg、中等浓度，灌注30 min，在发挥 THP的抗癌作用的同时，可减少不良反应的发生［12］。吡柔比星(30 mg/30 ml)膀胱灌注后发现:分别保留30 min、1 h及2 h膀胱组织内THP的浓度无显著性差别，由此认为吡柔比星膀胱灌注合适的药物保留时间为30 min。Yamamoto等［13］发现经尿道膀胱肿瘤电切术后立即灌注吡柔比星，其全身血药浓度低于可检出的下限，本组采用小剂量THP 30mg加入5%葡萄糖液30ml，保留灌注时间40 min，取得了良好的疗效，两组总的复发率18.31%，与文献报道相似［14-15］。本组研究揭示术后早期单次膀胱灌注化疗的疗效与长期灌注化疗相似，差异无统计学意义(P＞0.05)。虽然恶心、呕吐，白细胞减少，膀胱刺激症状、血尿，尿道狭窄不良反应发生率的分层分析，两组间差异无统计学意义(P＞0.05)，可能与两组的病例数较少有关，但单次灌注组总的不良反应发生率为14.29%，多次灌注组为36.11%，单次灌注组比多次灌注组总体不良反应发生率明显降低(P＜0.05)。由于不需长期多次灌注，同时也减少了治疗费用。在THP膀胱内灌注操作时，应注意导尿管给药灌注完毕后，注入少量空气，夹闭导尿管再拨除，以免药物流人尿道，损伤球道黏膜，可以减少时尿道的刺激作用。早期膀胱灌注化疗可能因为药物对创面刺激作用，膀胱痉挛，但经对症处理后，患者可耐受。

非肌层浸润膀胱癌患者TURBT术后24 h内进行膀胱灌注化疗是安全、有效的，如果发现膀胱壁术中有穿孔或可疑穿孔时则不宜采用。同时，为了避免THP通过膀胱壁损伤的血管直接被吸收，产生不良反应，应注意电切的深度，在保证完整切除肿瘤的同时，又不可切除过深以免损伤膀胱壁的血管。化疗后应嘱患者多饮水，尽快将残留药物排出。

浅表性膀胱癌经尿道电切术后应用吡柔比星(THP)膀胱内灌注治疗效果良好，早期单次灌注与常规连续灌注比较，复发率基本相同，可明显降低不良反应以及医疗费用。浅表性膀胱上皮癌TURBT术后THP早期单次膀胱内灌注值得临床推广。

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