银杏叶制剂联合他汀类药物对高脂血症患者血脂水平影响的Meta分析

陈盼盼，李晓艳，刘杨，李君

(武汉大学人民医院心内一科，湖北武汉 430000)

·循证医学·

银杏叶制剂联合他汀类药物对高脂血症患者血脂水平影响的Meta分析

陈盼盼，李晓艳，刘杨，李君

(武汉大学人民医院心内一科，湖北武汉 430000)

目的系统评价银杏叶制剂联合他汀类药物对高脂血症患者血脂水平的影响。方法计算机检索MEDLINE、EMbase、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、Ovid、万方数据库(Wanfang Data)、维普数据库(VlP)、中国知网(CNKI)和中国生物医学文献数据库(CBM)中关于银杏叶制剂联合他汀类药物协同作用于高脂血症患者的研究，同时追索纳入其参考文献。检索时限均为从建库至2012年12月。根据GRADE分级方法评价纳入研究质量，用RevMan 5.1软件进行Meta分析。结果由于银杏叶制剂属于中成药，未搜到相关外文文献。故共纳入9项研究，合计798例患者。对照组单独服用他汀类药物，实验组在服用他汀类药物的基础上加服银杏叶制剂。Meta分析结果显示：治疗后，实验组与对照组血脂水平(总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇)比较，差异均具有统计学意义[WMD(95%CI)分别为-0.39 (-0.49，-0.29)、-0.06(-0.08，-0.05)、-0.26(-0.34，-0.17)、0.19(0.16，0.23)]。结论银杏叶制剂联合他汀类药物治疗高脂血症可显著降低患者血脂水平，临床疗效优于单用他汀类药物组。

银杏叶制剂；他汀类药物；高脂血症；Meta分析

高脂血症(Hyperlipidaemia，HLP)是临床常见的心血管疾病，主要是体内脂质代谢紊乱，表现为总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)中的一种或几种增高，或同时伴有高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低。HLP是动脉粥样硬化-血栓性疾病如冠心病、缺血性脑病等的致病性危险因素，因此对高血脂症的干预和治疗直接关系到心脑血管事件的发生与发展[1]。

银杏叶银杏叶味甘、涩、苦，性平，主要具有活血化瘀、敛肺平喘、止痛的作用。利用现代制药工艺从传统中药银杏的叶中提取物有效成分，从而研制成银杏叶制剂。其有效成分主要为黄酮类物质和萜内脂类，根据其现代药理学作用，已被广泛应用于临床各科[2]。而将其与他汀类药物联合用于高脂血症患者是否能明显减低血脂，还缺乏大规模随机对照试验的有力支持。因此，本研究系统评价银杏叶制剂联合他汀类药物治疗高脂血症患者的效果，以期为临床实践提供更多可靠的证据。

1 资料与方法

1.1 资料来源计算机检索“MEDLINE、EM-base、Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)、Ovid、万方数据库(Wanfang Data)、维普数据库(VlP)、中国知网(CNKI)和中国生物医学文献数据库(CBM)”等数据库，中文检索关键词为“银杏叶片、银杏叶胶囊、他汀类药物、高脂血症”，英文为“Ginkgo leaf、Statin、Hyperlipidaemia”。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究对象符合诊断标准总胆固醇(TC)＞5.2 mmo1/L、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)＞3.4 mmo1/L或甘油三酯(TG)＞1.7 mmol/L，已确诊为高脂血症的患者；或经动脉超声确定有粥样硬化斑块者。

1.2.2 研究方法不管是否采用盲法的随机和半随机对照实验。

1.2.3 干预措施对照组单用他汀类药物治疗患者；实验组联合应用银杏叶制剂与他汀类药物治疗患者。

1.2.4 治疗结果根据一段时间后抽血检测血脂水平反映治疗效果，指标包括TC、TG、LDL-C以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。

1.3 排除标准(1)研究设计不严谨或不合理；(2)额外服用影响治疗因果关系判断的其他药物；(3)评价指标不明确；(4)重复发表；(5)实验组与对照组数据差异无统计学意义者。

1.4 质量评价与风险评估采用Cochrane系统评价员手册中对随机对照试验(RCT)的质量评价标准进行。评价内容包括：随机分配的产生、盲法的应用、分配隐藏的实施、数据的真实完整性、有无结果的选择性报告和其他潜在偏倚来源。将研究质量从高到低分为A、B、C三级：A级，低度偏倚，完全满足上述6条标准，发生各种偏倚可能性最小；B级，中度偏倚，部分满足上述标准，发生偏倚可能性中度；C级，高度偏倚，完全不满足上述标准，发生各种偏倚可能性为高度。

1.5 资料提取两位研究者独立阅读全文后根据文题和摘要选择相关参考文献，并查找出其全文进行阅读，判断是否符合纳入与排除标准。然后对文献的研究设计、患者、干预措施及观察结果进行评价，选择试验。最后交叉核对，意见不一致时通过讨论或参考第三方意见。

1.6 统计学方法采用RevMan 5.1版软件进行定量综合分析。计量资料采用加权均数差(Weighted mean difference，WMD)，以95%可信区间(CI)表示。研究间是否存在异质性通过χ2检验确定，若P＞0.1，I2＜50%，选用固定效应模型进行Meta分析；如果P＜0.1，I2≥50%，选择随机效应模型。此外采用敏感性分析检测Meta分析结果的稳定性，采用漏斗图(Funnel plot)分析潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果根据制定的检索策略初检出相关文献278篇，其中中文265篇，英文13篇。排除重复发表及非临床研究文献，经阅读文题和摘要，共纳入41篇临床对照研究；进一步阅读全文，根据纳入与排除标准，最终9项RCT[3-11]被纳入本系统评价，合计798例患者。在纳入的9个研究中，对照组常规治疗或者停药基础上服用他汀类药物10～40 mg。实验组在对照组治疗的基础上加服不同剂量的银杏叶制剂。其中，对照组方面，4项研究[4-5，8，10]服用他汀类药物10 mg Qd，4项研究[3，6-7，11]服用他汀类药物20 mg Qd，1项研究[9]服用他汀类药物40 mg Qd；实验组方面，6项研究[4-7，-10]为银杏叶片，1项研究[3]为银杏叶滴丸，1项研究[8]为银杏叶胶囊，1项研究[11]为银杏叶制剂。在疗程方面，各研究随访时间4～24周不等。其中，一项研究[5]疗程为4周，3项研究[4，8，10]疗程为6周，1项研究[6]疗程为8周，1项研究[9]疗程为10周，3项研究[3，7，11]疗程为24周。9项研究的检测指标主要为患者血脂水平，即服药前后实验组和对照组患者血TC、TG、LDL-C及HDL-C的变化情况。其中，9项研究均含有TC和LDL-C指标的测定，8项研究[4-11]含有TG指标的测定，8项研究[3-10]含有HDL-C指标的测定，见表1。

2.2 纳入研究的偏倚风险评价参考Cochrane推荐的偏倚风险评估方法，9项研究[3-11]随机分组方案明确；然而均未提及是否采用隐蔽分组及是否实施盲法，其中一项研究[3]含有失访病例，其余均有长期随访的描述。此外，有2篇文献[3，5]描述并记录用药不良反应。纳入文献的质量等级均为B级，存在偏倚可能性。

2.3 银杏叶制剂联合他汀类药物对患者血脂水平影响的系统评价治疗前，9项研究中实验组与对照组血脂参数差异均无统计学意义，可进行治疗后的统计分析，结果如下：

2.3.1 对血TC水平的影响纳入的9项研究均报道了银杏叶制剂联合他汀类药物对血TC水平的影响。因各研究之间存在异质性(I2=93%)，采用随机效应模型进行分析。结果显示：治疗后，实验组与对照组血TC比较差异具有统计学意义[WMD=-0.39，95%CI(-0.49，-0.29)](图1)，漏斗图基本对称(图2)。

表1 纳入研究方法学质量评价

2.3.2 对血TG水平的影响纳入的9项研究中有8篇文献[4-11]报道了银杏叶制剂联合他汀类药物对血TG水平的影响。因各研究之间存在异质性(I2= 79%)，采用随机效应模型进行分析。结果显示：漏斗图不对称(图3)，提示可能存在发表偏倚，治疗后，实验组与对照组血TG比较，差异具有统计学意义[WMD=-0.06，95%CI(-0.08，-0.05)](图4)。

2.3.3 对血LDL-C水平的影响纳入的9项研究均报道了银杏叶制剂联合他汀类药物对血LDL-C水平的影响。因各研究之间存在异质性(I2= 89%)，采用随机效应模型进行分析。结果显示：治疗后，实验组与对照组血LDL-C比较，差异具有统计学意义[WMD=-0.26，95%CI(-0.34，-0.17)](图5)，漏斗图不对称(图6)可能与样本数量少，存在发表偏倚有关。

2.3.4 对血HDL-C水平的影响纳入的9项研究中有8篇文献[3-10]报道了银杏叶制剂联合他汀类药物对血HDL-C水平的影响。因各研究之间存在异质性(I2=81%)，可采用随机效应模型进行分析。结果显示：漏斗图不对称(图7)，提示有发表偏倚，治疗后，实验组与对照组血HDL-C比较，差异具有统计学意义[WMD=0.19，95%CI(0.16，0.23)](图8)。

图1 治疗后实验组和对照组患者血总胆固醇水平比较及其森林图

图2 治疗后实验组和对照组患者血总胆固醇水平比较漏斗图

图3 治疗后实验组和对照组患者血甘油三酯水平比较漏斗图

图4 治疗后实验组和对照组患者血甘油三酯水平比较及其森林图

图5 治疗后实验组和对照组患者血低密度脂蛋白胆固醇水平比较及其森林图

图6 治疗后实验组和对照组患者血低密度脂蛋白胆固醇水平比较漏斗图

图7 治疗后实验组和对照组患者血高密度脂蛋白胆固醇水平比较漏斗图

图8 治疗后实验组和对照组患者血高密度脂蛋白胆固醇水平比较及其森林图

2.4 不良反应9项研究中有两项研究[3，5]描述并记录不良反应。郭锦军等[3]的研究中，两组药物治疗的安全性均良好，无严重不良事件发生；整个试验中受试者依从性均很好，1例病例发生脱落情况，所有受试者治疗前后血常规、肝肾功能、肌酸激酶、血糖的水平变化差异无统计学意义。金美娟等[5]的研究中65例患者在服用药物期间，实验组分别出现1例胃肠道反应和1例患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，但在正常上限以内，且未影响治疗过程；对照组出现2例患者ALT升高，也在正常上限以内。其余患者的尿常规、肝酶肌酸激酶、肌酐、尿素氮和血糖均在正常范围，未发生严重不良反应。其余研究未提及药物不良反应情况。所有患者药物治疗依从性良好。

3 讨论

脂肪代谢或运转异常使血浆中一种或几种脂质高于正常称为高脂血症。高脂血症是心脑血管疾病及糖尿病的危险因素。目前常用降低血脂药物有他汀类、贝特类及烟酸衍生物。他汀类药物主要通过竞争性抑制胆固醇合成途径中的限速酶一羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG2CoA)还原酶，导致胆固醇合成受抑制，从而上调肝脏LDL-C受体，使LDL-C从血浆中清除增强；同时肝脏产生VLDL降低及VLDL残粒的分解增加进而减低LDL-C水平。他汀类药物还可不同程度地减低载脂蛋白(apo)B、甘油三酯、apoE等浓度，轻度升高HDL-C和apoA-I[12]。

银杏叶提取物主要含有黄酮甙和银杏内酯等有效成分，它具有保护血管内皮功能及改善微循环等主要作用，对治疗心脑血管疾病如冠状动脉粥样硬化性心脏病及缺血性脑病具有显著疗效[13]。而银杏叶片通过防止LDL-C氧化修饰、降低血液黏度、调节纤溶系统和血脂水平等改善高脂血症[14]。

本系统评价结果表明，比较对照组，他汀联合银杏叶制剂的实验组明显降低高脂血症患者血清TC、TG、LDL-C的浓度，同时升高HDL-C的浓度。两种药物联合起到了协同互补的作用，明显改善高脂血症患者血脂参数。但由于本Meta分析纳入的研究方法学质量较低，且例数较少，研究之间存在异质性，估计与用药剂量、疗程长短等有关，故可能存在发表偏倚。因此，尚需开展更多设计严谨、明确执行的大样本、多中心且长期随访的随机对照试验，以获得更加可靠的证据从而验证其临床应用价值。

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Meta analysis:influence of Ginkgo biloba extract in combination with statins treatment on blood lipid levels in patients with hyperlipidemia.

CHEN Pan-pan,LI Xiao-yan,LIU Yang,LI Jun.
People's Hospital of Wuhan University, Wuhan 430000,Hubei,CHINA

ObjectiveTo systematically evaluate the influence of Ginkgo biloba extract(GBE)in combination with statins treatment on blood lipid levels in patients with hyperlipidemia.MethodsMEDLINE,EMbase, CENTRAL,Ovid,Wanfang Data,VIP,CNKI and CBM were searched for researches of Randomized Controlled Trials (RCTs)on GBE in combination with statins treatment in patients with hyperlipidemia,with time limited from the databases'establishment dates to December 2012.The bibliographies of the included researches were searched as well. Evaluated the included researches basing on the GRADE system,then performed Meta-analysis on the qualified researches by adopting RevMan 5.1.ResultsThere was no relevant foreign research since GBE belongs to Chinese medicine.Therefore nine articles were included,with a total of 798 cases.In these researches,patients in the control group were treated with just statins,while patients in the experimental group were treated with statins and GBE.The result of Meta analysis showed that there were statistically significant differences between the lipid levels(TC,TG, LDL-C,HDL-C)of experimental group and those of the control group after treatment[WMD(95%CI)were respectively-0.39(-0.49,-0.29),-0.06(-0.08,-0.05),-0.26(-0.34,-0.17),and 0.19(0.16,0.23)].ConclusionThe Ginkgo biloba extract in combination with statins treatment for hyperlipidemia can significantly reduce the patients'blood lipid levels,and it had a better clinical effect than that of the statins only treatment.

Ginkgo biloba extract;Statins;Hyperlipidemia;Meta analysis

R589.2

A

1003—6350（2014）22—3407—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.22.1333

2014-05-04)

李晓艳。E-mail：2499466833@qq.com