奥沙利铂和吉西他滨栓塞化疗联合三维适形放疗治疗晚期原发性肝癌疗效观察

吕行，赵强，宁鹏

(中国人民解放军第三医院肿瘤科，陕西宝鸡 721004)

·论著·

奥沙利铂和吉西他滨栓塞化疗联合三维适形放疗治疗晚期原发性肝癌疗效观察

吕行，赵强，宁鹏

(中国人民解放军第三医院肿瘤科，陕西宝鸡 721004)

目的研究三维适形放疗(3DCRT)与奥沙利铂实施栓塞化疗联合吉西他滨(Gemox方案)治疗原发性肝癌晚期患者的疗效及毒副作用，为临床上治疗原发性肝癌提供参考建议。方法选取我院收治的原发性肝癌晚期患者64例，随机分为观察组34例和对照组30例，对照组采用吉西他滨联合顺铂(GP方案)加三维适形放疗（3DCRT）进行治疗，观察组采用奥沙利铂联合吉西他滨(Gemox方案)加三维适形放疗(3DCRT)进行治疗。观察并比较两组患者的治疗效果及毒副作用。结果两组患者的近期疗效比较，观察组受益率为85.29%、对照组为83.33%，两组疗效经非参数检验差异均无统计学意义(Z=-0.021，P＞0.05)；两组不良反应比较，在粒细胞减少率、血小板减少率、胃肠道反应发生率方面对照组明显高于观察组，其差异具有统计学意义(P＜0.05)；周围神经损害发生率观察组明显高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)；在血红蛋白减少率、肝功损害发生率、放射性食管炎发生率方面观察组和对照组比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)；观察组生存率为73.5%（25/34），中位生存期为14个月；对照组生存率为66.6%(20/30)，中位生存期为12.4个月；经K-M检验两组生存曲线，差异无统计学意义(χ2=0.017，P＞0.05)。结论三维适形放疗（3DCRT）与奥沙利铂实施栓塞化疗联合吉西他滨(Gemox方案)治疗原发性肝癌晚期患者不能够改变患者的生存期及疗效，但是可以减少不良反应的发生。

三维适形放疗；奥沙利铂；吉西他滨；原发性肝癌

原发性肝癌是临床常见恶性肿瘤之一，其多见于40～50岁人群中，男性多于女性[1]。原发性肝癌患者多伴有肝区疼痛，疼痛以持续性钝痛、胀痛以及刺痛为主，疼痛原因与肿瘤快速生长导致肝包膜张力增大有关。患者除疼痛外还合并全身性消化疾病及肝肿大等症状，此外，患者还存在肝癌转移的威胁[2]。目前，原发性肝癌主要治疗方法为手术治疗和放化疗，手术治疗常用术式为根治性肝切除、姑息性肝切除等；放化疗常用方案有三维适形放疗(3DCRT)、奥沙利铂实施栓塞化疗等[3]。本文旨在研究三维适形放疗(3DCRT)与奥沙利铂实施栓塞化疗联合吉西他滨(Gemox方案)治疗原发性肝癌晚期患者的疗效及毒副作用，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2009年1月至2012年4月我院收治的原发性肝癌晚期患者64例，随机分为观察组34例和对照组30例。纳入标准：①均经肝穿刺病理组织学活检确诊；且均为原发性肝癌；②预计生存期超过3个月；③基本能够耐受化疗药物，能够很好配合本次研究。观察组34例中男性23例，女性11例；年龄32～72岁，平均(51.4±9.6)岁；肝功能分级(Child-Pugh)：A级26例，B级8例；合并黄疸腹水25例，合并肝肺转移7例，合并心包转移5例，合并其他器官转移3例。对照组30例中男性20例，女性10例；年龄31～69岁，平均(52.1±9.8)岁；肝功能分级(Child-Pugh)：A级22例，B级8例；合并黄疸腹水22例，合并肝肺转移5例、合并心包转移3例，合并其他器官转移1例。两组患者的年龄、性别、肝功能分级、合并转移类型经统计学分析差异均无统计学意义(P＜0.05)，具有较好的均衡性。

1.2 治疗方法对照组采用吉西他滨联合顺铂(GP方案)加三维适形放疗(3DCRT)进行治疗：第1、5、15天给予患者静脉滴注吉西他滨(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20030104)100 mg/m2；第1、4天给予患者静脉滴注顺铂(云南生物谷灯盏花药业有限公司，国药准字H20043889)30 mg/m2。同时给予患者三维适形放疗，操作方法如下：仰卧位，双手交叉置于头顶，行体部立体定位框架定位及三维激光定位操作，用以确定摆位位置及皮肤标记。嘱患者平静呼吸，行螺旋CT扫描操作，厚层5 mm，扫描前给予患者2%泛影葡胺600 ml注射。根据CT定位划分瘤靶区(GTV)、计划靶区(PTV)、临床靶区(CTV)以及危及器官。计划靶区为临床靶区外放5～10 mm，危及器官限量为：脊髓＜40 Gy，30 Gy≤肝脏＜50 Gy。80%等剂量线包容靶区，选用6MVX线照射，2.0 Gy/次，1次/d，每周5次，总剂量为50 Gy，5周内完成。观察组采用奥沙利铂联合吉西他滨(Gemox方案)加三维适形放疗(3DCRT)进行治疗：第1天给予患者静脉滴注奥沙利铂(赛诺菲安万特(中国)投资有限公司，国药准字J20050065)100 mg/m2，同时给予患者吉西他滨用药，方法同上。患者加用三维适形放疗，方法同上。

1.3 疗效评价根据WHO规定的肿瘤最近疗效标准，采用CT检查病灶大小变化情况，将疗效结果分成完全缓解(CR)：治疗后肿瘤代谢消失，CT检查病灶消失。部分缓解(PR)：肿瘤代谢FDG仍有存在，CT检查病灶大小稳定，临床症状明显缓解。进展(PD)：肿瘤代谢FDG明显增强，CT检查病灶增大，临床症状无改善。稳定(NC)：上述指标或体征无变化。受益率=(PR+CR+NC)/总例数×100%。有效率=(CR+ PR)总例数×100%。

1.4 观察指标观察两组患者治疗4周后的血液学相关指标(血小板减少率、粒细胞减少率、血红蛋白减少率)、周围神经损害发生率、胃肠道反应发生率、肝功能损害发生率、食管炎放射性损害发生率。

1.5 统计学方法所有收集数据录入Excel2003，在SPSS10.0软件中进行统计分析。计数资料采用χ2检验或者非参数检验法，计量资料采用t检验，Kaplan-Meier法估计生存率，两组生存率比较采用Log-rank检验，检验水准取α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者的近期疗效比较观察组受益率为85.29%、对照组为83.33%，两组疗效经非参数检验差异无统计学意义(Z=-0.021，P=0.983＞0.05)，见表1。

表1 两组患者的近期疗效比较[例（%）]

2.2 两组患者的不良反应比较粒细胞减少率、血小板减少率、胃肠道反应发生率上对照组明显高于观察组，两组数据差异具有统计学意义(P＜0.05)；周围神经损害发生率观察组明显高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)；血红蛋白减少率、肝功损害发生率、放射性食管炎发生率上观察组和对照组差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 两组患者的不良反比较[例(%)]

2.3 两组患者的生存率估计患者随访4～24个月，观察组生存率为73.5%（25/34），中位生存期为14个月；对照组患者生存率为66.6%（20/30），中位生存期为12.4个月；经K-M检验两组生存曲线，其差异无统计学意义(χ2=0.017，P=0.897＞0.05)。两组生存曲线，见图1。

图1 两组生存曲线图

3 讨论

早期肝癌因无显著特征而被忽视或误诊为其他肝脏疾病，导致大量肝癌患者错过最佳治疗时期，患者预后困难[4]。临床根据患者肝癌病变情况及手术执行情况将其治疗方法分为手术治疗、放化疗和非手术性保守治疗[5]。手术治疗术式主要有根治性肝切除术及姑息性肝切除术；保守治疗有肝动脉结扎、肝动脉化疗栓塞、激光、冷冻、微波治疗等；放化疗治疗常选用方案为三维适形放疗(3DCRT)、吉西他滨联合顺铂(GP方案)、奥沙利铂联合吉西他滨(Gemox方案)等。

吉西他滨是一种胞嘧啶核苷类似物，该物质对DNA合成和修复过程中的脱氧核苷酸生成具有极大影响。该种药物广泛应用于晚期胰腺癌、晚期非小细胞癌、转移性乳腺癌、肝癌、胆管癌等肿瘤疾病的救治工作中。有调查显示，虽然吉西他滨客观反应率为5%左右，但其临床受益率达25%左右[6]。奥沙利铂是第3代铂类化合物，其在多种肿瘤模型系统，包括结直肠癌模型中，均具有广谱抗肿瘤活性效用[7]。此外，它在顺铂耐药肿瘤模型中也存在显著疗效。奥沙利铂可生产水化衍生物作用人体DNA，诱使链内和链间交联生成，进而抑制DNA活性，最后生成细胞毒性和抗肿瘤活性[8]。三维适形放疗(3DCRT)是一种采用螺旋CT定位，立体定向的放疗技术，其具有极高的定向治疗能力，肿瘤局部治疗剂量显著高于边缘区，患者病灶周围正常组织可耐受边缘剂量，安全性极高[9]。应用3DCRT治疗晚期胰腺癌患者，放疗加巩固化疗后，可以有效减少患者不良反应的发生[10-11]。

本研究结果显示，观察组患者的近期临床受益率为85.29%，与对照组的83.33%相比，差异无统计学意义(P＞0.05)，但观察组患者出现粒细胞减少率、血小板减少率、胃肠道反应发生率及周围神经损害发生率等不良反应与对照组比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)。经随访2年，观察组患者的生存率为73.5%，虽然高于对照组的66.6%，但两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，表明肝癌的临床治疗中吉西他滨联合顺铂(GP方案)加三维适形放疗(3DCRT)与联合奥沙利铂的治疗效果高于单独治疗，具有更高的临床应用价值，这一结果和相关文献报道的数据相一致[10]。因此，临床上对于原发性肝癌晚期患者的治疗，建议采用三维适形放疗(3DCRT)与奥沙利铂实施栓塞化疗联合吉西他滨(Gemox方案)，能有效缓解患者的临床不良反应症状。

综上所述，三维适形放疗(3DCRT)与奥沙利铂实施栓塞化疗联合吉西他滨(Gemox方案)治疗原发性肝癌晚期患者虽然不能有效提高临床疗效和改变患者的生存期，但能有效地减少和缓解患者的不良反应，提高患者的生活质量，值得临床推广使用。

[1]张永裕,张晓霞,刘永华,等.吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌[J].中国实用医药,2013,8(30):165-166.

[2]曹书华,李洪水.三维适形放疗同步奥沙利铂联合吉西他滨化疗治疗局部晚期胰腺癌的临床观察[J].肿瘤基础与临床,2011,24 (3):169-170.

[3]刘德华,富韬,罗娅红,等.动脉化疗栓塞与三维适形放疗联合在原发性肝癌患者中应用及效果[J].现代生物医学进展,2013,13 (15):152-153.

[4]王钇力,李祚涛,王祥财.18例吉西他滨联合奥沙利铂治疗原发性肝癌并肺转移疗效观察[J].江西医药,2011,46(1):121-123.

[5]黄尚校,刘敏,梁世雄,等.283例原发性肝癌三维适形放疗的预后因素分析[J].中国癌症防治杂志,2012,4(2):185-186.

[6]任宝志,钟立松,袁建军,等.18FDG PET/CT定位三维适形放疗结合介入治疗原发性肝癌的疗效和预后分析[J].现代肿瘤医学, 2011,19(3):154-155.

[7]潘岐作,陈昌南,苏铭俊,等.中人氟安联合亚砷酸治疗晚期肝癌42例临床分析[J].华南国防医学杂志,2011,25(2):157-158.

[8]Trübenbach J,Knig CW,Duda SH.Percutaneous radiofrequency ablation of hepatic neoplasms using a"cluster"electrode--first clinical results[J].RFo:Fortschritte auf dem Gebiete der Rntgenstrahlen und der Nuklearmedizin,2000,172(11):124-126.

[9]白中红,徐蕾,许软成,等.三维适形放射治疗43例肝海绵状血管瘤的临床分析[J].临床肝胆病杂志,2011,27(8):174-175.

[10]JPJ GM,de Zoete,Dejong CHC.Liver resection for metatastic non-colorectal non-neuroendocrine hepatic neoplasms[J].European journal of surgical oncology:the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology,2002,28(8):114-116.

[11]刘兴安,张松,单国用,等.肝动脉化疗栓塞联合三维适形放射治疗对肝癌并门静脉癌栓近期疗效[J].临床荟萃,2012,27(3): 165-166.

Clinical observation of embolism chemotherapy with gemcitabine and oxaliplatin combined with three dimensional conformal radiation therapy in the treatment of advanced primary liver cancer.

LV Xing,ZHAO Qiang, NING Peng.
Department of Oncology,the Third Hospital of the People's Liberation Army,Baoji 721004,Shaanxi,CHINA

ObjectiveTo study the efficacy and side effects of three dimensional conformal radiotherapy (3DCRT)combined with embolism chemotherapy with oxaliplatin and gemcitabine on the treatment of patients with advanced primary liver cancer,and provide some suggestions for the clinical treatment of primary liver cancer. MethodsSixty-four patients with advanced hepatocellular carcinoma were selected and randomly divided into observation group(34 cases)and control group(30 cases).The control group was given gemcitabine plus cisplatin(GP regimen)combined with three-dimensional conformal radiotherapy(3DCRT)treatment,and the observation group was treated with oxaliplatin and gemcitabine(Gemox)combined with three-dimensional conformal radiotherapy(3DCRT) treatment.The curative effect and side effect were compared between the two groups.ResultsThe recent curative effects in the two groups were compared.The benefit rate was 85.29%in the observation group,compared with 83.33% in the control group,with no statistically significant difference(Z=0.021,P＞0.05).Compared with the control group in adverse reactions,the rates of granulocyte decrement,platelet decrement and the incidence of gastrointestinal reaction were lower while the incidence of peripheral nerve damage rate was higher in the observation group,with statistically significant differences(P＜0.05).However,there was no difference between the two groups in the hemoglobin reduction rate and the incidences of liver damage and radiation esophagitis(P＞0.05).The survival rate was 73.5%(25/ 34)in the observation group versus 66.6%(20/30)in the control group,while the median survival time was 14 months in the observation group versus 12.4 months in the control group.There was no statistically significant difference in survival curve by K-M test between the two groups(χ2=0.017,P＞0.05).ConclusionThree dimensional conformal radiotherapy(3DCRT)combined with embolism chemotherapy with oxaliplatin and gemcitabine(Gemox regimen)in treatment of patients with primary liver cancer in advanced stages can not change their survival time and outcome,instead,it is expected to reduce the occurrence of adverse reactions.

Tree dimensional conformal radiotherapy;Oxaliplatinr;Gemcitabine;Primary liver cancer

R735.7

A

1003—6350（2014）22—3307—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.22.1296

2014-04-29)

陕西省社发攻关项目（编号：2010K16-01-09）

吕行。E-mail：fl81955664711@163.com