阿托伐他汀不良反应的流行病学特征研究

卢 奕 ，何 英 ，李 东 ，刘文聪

（1.广东省深圳市孙逸仙心血管医院，广东 深圳 518020； 2.广东省深圳市福田区人民医院，广东 深圳 518033；3.暨南大学第二临床医学院·深圳市人民医院，广东 深圳 518020； 4.吉林大学珠海学院，广东 珠海 519041）

他汀类药物是目前使用非常广泛的调血脂药物，通过抑制3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶 A（HMG－CoA）还原酶减少胆固醇合成，从而起到降低胆固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油及升高高密度脂蛋白的作用，目前广泛用于心脑血管疾病及肾脏疾病的预防和治疗[1－3]。阿托伐他汀是一种脂溶性强效他汀类药物，于1997年先后在英国、美国上市，2001年在中国上市，其疗效和安全性已经500多项随机对照试验得到验证，目前已成为全球销量最大的他汀类药物[1，4]。随着临床使用量的增加，阿托伐他汀不良反应报道也随之增多。为全面了解阿托伐他汀不良反应发生的特点和规律，笔者采用文献学研究方法对2000年至2012年国内正式出版的专业期刊文献中所报道的阿托伐他汀不良反应进行调查和分析。

1 资料与方法

1.1 检索方法

采用计算机检索技术对中国医院知识仓库（CHKD）期刊全文数据库和万方数据库中收录的国内公开发行的期刊、会议论文、学位论文进行高级复合检索。以“阿托伐他汀”“立普妥”“阿托伐他”为检索词进行第1次检索，以“不良反应”“致”“诱导”“引起”等为检索词在检索结果中进行第2次检索，以获取阿托伐他汀不良反应病例报告及临床观察报告和文献综述。检索时间为2000年至2012年。

1.2 文献筛选

纳入标准：使用阿托伐他汀发生的不良反应病例对照研究、临床对照研究、病例报告（个案或系列病例报告），不限患者人口学资料、原发疾病及是否合并用药，均纳入分析范围。以完整的阿托伐他汀不良反应病例临床报道的个案和群案为有效资料。排除标准：重复发表的文献、综述性文献、不良反应因果关系不明确或难以判断的文献予以排除。未报告基本的人口学资料、用药方案及缺少临床观察或临床观察不完整的病例不采用。动物试验研究也排除在外。

1.3 数据处理与统计分析

根据筛选出的文献资料描述性分析阿托伐他汀不良反应发生情况，按性别、年龄、原患疾病、过敏史、累及器官或系统、临床表现、不良反应严重程度、评价与转归、给药方案（剂量、联合用药）等数据，计算不良反应总例数与构成比。

2 结果

2.1 文献检索与筛选结果

实际检索到阿托伐他汀不良反应的文献出版时间为2002年至2012年，实际时间跨度为11年。实际检索与其不良反应报道有关的期刊38种和会议论文1种，期刊中包括药学专业杂志15种，医学专业杂志14种，医药综合性杂志9种。根据文献检索策略及筛选标准，共收集到符合要求的文献53篇，发生不良反应病例53例。首篇公开报道的阿托伐他汀不良反应表现为骨关节疼痛，文献发表于《药物不良反应杂志》2002年第4期。53篇文献出版时间与不良反应报道例数统计，见图1。

图1 2002年至2012年文献出版时间趋势图

2.2 患者年龄与性别分布

53例患者中，年龄 19～90岁，平均（62.9±15.2）岁。其中男39 例，平均（61.9±16.3）岁；女 14 例，平均（65.6±11.6）岁；男性患者约为女性患者的2.8倍。年龄、性别分布及构成比见表1。

表1 性别与年龄的频数分布表（n＝53）

2.3 原发疾病及用药原因

53例患者中，单纯因高脂血症使用调脂药物阿托伐他汀的仅有 9例，占 16.98%；其余 44例均合并有其他疾病，占83.02%，主要包括高血压、冠心病、冠状动脉介入术后、脑动脉硬化、脑梗死、糖尿病、肾病综合征等。

2.4 因果关系、不良反应类型及转归

根据国家食品药品监督管理总局药品不良反应评价中心关于不良反应因果关系判断标准进行分析评价，肯定28例（52.83%），很可能 25例（47.17%）。53例发生不良反应的患者中，38例（71.70%）不良反应症状完全治愈，12例（22.64%）好转并符合出院标准；3例(5.66%)在治疗过程中死亡，其年龄均超过75岁。

按不良反应严重程度分类，53例不良反应中包括新的不良反应11例，一般不良反应28例，严重不良反应14例（其中引起死亡3例，危及生命1例，导致住院或住院延长10例）。对原患疾病影响方面，28例不良反应对原患疾病影响不明显，17例导致病程延长，4例病情加重，1例产生后遗症。

2.5 给药方案及合并用药

阿托伐他汀单次给药剂量为5～40mg，日最高剂量40mg。1例单次剂量为5mg，为每日给药1次；28例单次剂量为10mg，其中27例为每日给药1次，1例为每日给药2次；20例单次给药剂量为20mg，其中19例为每日给药1次，1例为每日给药2次；4例单次给药剂量为40mg，均为每日给药1次。

53例病例中，22例无联合用药记录，31例记载联合用药，其中5例与1种药物联合使用，8例与2种药物联合使用，2例与3种药物联合使用，7例与4种药物联合使用，9例联合使用超过4种药物，最多达8种。

2.6 出现不良反应的时间分布

53例病例中，9例不良反应发生在用药当天，最短在服药后30 min内，16例发生在用药后1～3 d，10例发生在用药后5～7 d，8例发生在用药后8～15 d，4例发生在用药后21～30 d内，5例发生在用药后2～5个月内，最长的1例发生在用药1年后。

2.7 不良反应的分类及临床表现

参照《WHO药品不良反应术语集》对累及器官或系统进行分类，不良反应累及器官或系统及临床表现见表2。

表2 不良反应的分类及临床表现

3 讨论

阿托伐他汀目前在国内调血脂药物市场中的占有率也节节攀升，2009年达43.80%[5]。目前有关阿托伐他汀的安全性数据绝大多数来自于白种人群，他汀类的药效学特征和不良反应风险与种族可能存在一定关系，在日本及中国人后裔中，较低剂量即可取得与白种人相似的调脂效果[6]。本研究收集国内两大中文数据库有关阿托伐他汀的不良反应数据，为中国人群中阿托伐他汀的安全使用提供了文献支持。

阿托伐他汀2001年在中国上市（辉瑞公司的阿托伐他汀钙片，立普妥），2007年至2009年的国内市场份额占有率分别为35.81% ，40.32% ，43.80% ，复合增长率为 28.42% ，市场份额排位持续维持第1名[5]。本研究结果表明，阿托伐他汀2001年在中国上市后，2002年《药物不良反应杂志》刊载了其关于骨关节疼痛的已知不良反应。自2007年起，其不良反应报道例数呈上升态势，与国内市场份额占有率的上升态势一致。

本研究共收集到文献报道的与阿托伐他汀相关的不良反应53例，其中严重不良反应14例，占26.41%，大多为一般不良反应且预后良好。鉴于阿托伐他汀在临床应用的广泛性及我国庞大的用药人群基数，本研究数据从一个侧面证实，阿托伐他汀在中国人群中同样具有良好的耐受性和安全性，但在特定人群中的不良反应也可造成严重后果，应引起临床医生和患者的警觉。

文献数据分析表明，阿托伐他汀的不良反应主要涉及消化系统和骨骼肌肉系统，与国外文献报道一致[1，4，7]。消化系统反应中，转氨酶升高及肝损害为主要症状；在骨骼肌肉系统反应中，主要表现肌酸激酶或其同工酶升高，表观症状如肌肉酸痛、关节痛例数比例不高，提示生化检测对于预知其不良反应的重要性。从不良反应发生的时间上分析，分别约有66%，90%的不良反应发生在用药后7，30 d内，提示使用阿托伐他汀治疗初期，患者应注意观察身体出现的可疑或不适症状，最迟30 d后应进行肝功能等生化指标检查，以确定机体对药物的耐受程度。

阿托伐他汀的不良反应可能与患者性别和年龄相关联。53例不良反应中，男性比例远高于女性，且体现在各个年龄组中，表明阿托伐他汀的不良反应可能与性别有关，与国外大样本数据分析结果不同。国外有关白种人的统计发现，女性是他汀相关不良反应发生的一个风险因素[7]。Sakaeda等[7]对美国食品药物管理局(FDA)不良反应报告系统中的他汀类相关性肌肉与肾损害不良事件进行分析表明，女性比例 （55.7%）高于男性（36.8%），但值得注意的是，阿托伐他汀是一个有助于改善肾功能的他汀类药物。Chatzizisis等[8]研究表明，阿托伐他汀肌病的发生率与性别有关，女性多于男性。年龄也是阿托伐他汀类药物不良反应发生的一个影响因素[1，6，8]。一份纳入25万多例他汀使用者的分析报告发现，年龄大于65岁的服用者因他汀横纹肌溶解症而住院的风险明显增加[6]。本研究结果显示，高龄患者骨骼肌肉不良反应比例比较高，且3例死亡患者均为大于75岁的高龄患者，暗示高龄患者因生理、疾病等综合因素，他汀药物诱发横纹肌溶解症后的预后较差，值得临床重视。

53例患者中，最高日剂量为40mg，最低日剂量为5mg，大多数日剂量为10～20mg，符合有关指南推荐剂量标准。3例因横纹肌溶解症入院而最终导致死亡的患者日剂量为20～40mg，表明阿托伐他汀的不良反应发生率、不良反应类别及严重程度与患者使用的剂量并无明显相关性，与国内的临床观察一致[9]。随机对照试验研究及上市后监测研究结果均表明，在10～80mg/d剂量范围内，总体不良反应发生率及严重程度与剂量无明显关系。Newman等[10]分析了49个关于阿托伐他汀的临床随机对照试验发现，低剂量组、高剂量组及安慰剂剂组经历至少1次不良事件的比例类似，因不良事件而停止用药的比例分别为2.4%，1.8%，1.2%，3组因严重不良事件而停药的比例极少。肌肉酸痛发生率低剂量组和高剂量组无明显差异，但在高剂量组，特别是在40～80mg范围内，转氨酶持续升高3倍的比例明显多于低剂量组，总体而言，高剂量组不良事件发生率与低剂量组类似。在高年龄群，也可观察到相似结果[1，4，11]。Holbrook 等[12]分析了 2004年至2008年加拿大和美国食品药物管理局药品不良反应监测上报系统数据发现，横纹肌溶解症发生率与剂量存在一定关系，以10mg阿托伐他汀为参考剂量，40mg比值比为3.8，80mg比值比为11.3。表明随机对照试验中得出的安全性研究性结果与临床实际应用中的安全性结果有差异，在临床实践中使用高剂量阿托伐他汀时，在关注调脂幅度及预防效果的同时，应关注他汀相关不良事件的发生。此外，由于亚洲人种他汀类药代动力学特征与白种人有差异，服用同等剂量亚洲人群血药浓度要高得多，使用他汀类药物时起始剂量应谨慎控制[8]。

多药合用而导致的药物相互作用也是引起他汀不良反应，特别是骨骼肌肉系统不良反应增高的一个因素[8]。现已明确的是阿托伐他汀与CYP3A4抑制剂，如红霉素等大环内酯类抗生素、伊曲康唑等康唑类抗真菌药物、吉非贝齐等贝特类药物合用时，容易发生相互作用，导致其血药浓度升高，增加发生横纹肌溶解的风险。本研究结果表明，与胺典酮合用也是一个风险因素。从心血管疾病的预防和治疗特点以及应用人群分析，他汀类调脂药物与其他各类药物的合并使用不可避免，临床医生在选择合用药物时应慎重，并告知患者可能发生的风险，以便出现症状时及时就医，调整治疗方案，保证用药安全。

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