A型肉毒毒素用于医学美容的进展与安全用药策略

盛杰　张福琴　杨萍

A型肉毒毒素（Botulinum toxin A，BTX-A）又称肉毒杆菌内毒素，是由致命的肉毒杆菌在繁殖过程中分泌的毒性蛋白质，它能破坏生物的神经系统，使人出现头晕、呼吸困难、肌肉乏力等症状。7型BTX中，A型毒力最强且最稳定，最早被Carruthers等用于实验研究及临床治疗[1-3]。近年在医学美容、泌尿科、神经内科、眼科等领域被广泛应用，同时也暴露出了一些用药安全方面的漏洞，希望引起广大医务工作者的重视。

1 肉毒毒素用于医学美容（见表1）及常见不良反应

1.1 肉毒毒素A在医学美容中的应用效果：A型肉毒毒素注射除皱具有损伤小、无创伤、见效快、不影响工作等特点，和传统的化学剥皮、拉皮、胶原注射、脂肪充填或小切口除皱等方式相比，它只需将微量的肉毒毒素注射进前额或眉间、眼角的肌肉即可，整个过程仅几分钟，且基本无痛苦，是目前去除动力性皱纹最好的方法，尤其治疗面部上1/3皱纹效果最佳，额纹、眉间纹、鱼尾纹、鼻背部皱纹等都可以通过注射肉毒毒素来消除，以达到面部微整形的目的。王建等[4]对184例做面部除皱治疗的患者根据皱纹分布情况实施局部注射A型肉毒毒素，结果显示鱼尾纹组治疗有效率为94.5%，眉间纹组为 88.7%，额纹组为95.2%，混合组为76.5%，四组的满意度分别为 94.4%、92.5%、92.9%、88.2%。陈文理[5]根据面部老化和毛孔粗大患者特定部位，给予注射适当剂量的肉毒毒素A，面部特定部位皱纹消失或减轻，粗大毛孔收缩或改善，对于为改善鼻翼两侧粗大的毛孔，于鼻翼两侧真皮层内注射注射适当剂量的肉毒毒素A，鼻翼两侧毛孔明显变小、紧致，治疗效果较明显。张敬东等[6]采用低剂量注射肉毒毒素A治疗额横纹可取得与高剂量注射基本相同的效果，避免出现额部僵硬外观，使患者治疗后的满意度增加。秦翰[7]对30例求美者的60侧眉及上睑外侧经1次或2次注射A型肉毒毒素后，皮肤松垂情况得到了明显改善，方法简单，满足了求美者的治疗需求。对于小腿肌肉轮廓明显、腓肠肌肥大的求美者，姚恒等[8]通过手术与肉毒毒素注射两种小腿缩容术比较，行胫神经腓肠肌内侧头肌支切断术者术后6个月小腿最大周径缩小比10.73%，曲线变柔和，应用A型肉毒毒素注射治疗者，术后3个月小腿最大周径缩小比例4.58%，术后6个月复发，术后12个月缩容效果基本完全消失。由此可见，神经切断者小腿缩容和外形改善效果优良持久，优于行A型肉毒毒素注射，但容易发生并发症，手术技术要求较高。

1.2 A型肉毒毒素美容治疗的常见不良反应：A 型肉毒毒素对动态皱纹显效率100%，静态皱纹显效率94.2%，肌肉麻痹持续时间8～12个月，平均10个月。肉毒毒素在长时间的临床应用中并未发现严重的不良反应报道，是一种比较安全的药物。副作用都是暂时的，常发生在治疗后3～5天，2～4周后逐渐消退。张亚静报道[9]A型肉毒毒素治疗面部动静态皱纹不良反应有头痛头晕1例，局部水肿、青紫 3例，症状 3～5日消失，无全身不良反应。张林等[10]观察168例面部除皱患者，有37例出现局部不良反应，均为注射当天出现，其中注射部位疼痛、麻木2～3h后即消失，瘀青2例患者，5天后恢复，有1例额纹注射患者1周仍有轻微瘀斑，给予红外线理疗3天后瘀斑消失。郭云等[11]研究表明注射肉毒毒素初期会感到表情僵硬，微笑不自然等不适症状，约1周可恢复正常。肉毒毒素除皱也有局限性，比如注射一针肉毒毒素，维持除皱效果通常在4～8个月左右，要想长期有效，每年需注射3～4次。有些患者会出现发烧、乏力、食欲欠佳等毒、副作用，严重者还会出现复视、吞咽及呼吸困难等。孙瑛等[12]建议注射肉毒毒素前应注意术前适应证的严格选择及充分良好沟通、使用正规合法的肉毒毒素制品、注射部位与剂量的巧妙结合及注射后及时采取有效的补救措施，可大大降低注射后表情异常的发生。

2 联合A型肉毒毒素的医学美容

肉毒毒素由于它的协同作用，作为一种辅助剂还可以广泛地用于各种非手术治疗过程。王涛等[13]对78例患者面部皱纹在注射A型肉毒毒素1周后配合应用除皱肽（主要成分为rh-bFGF，人碱性成纤维细胞生长因子）皱纹皮内注射，每周2次，4次为1个疗程。术后随访2年效果满意，有效率达98%，比单纯使用A型肉毒毒素效果延长4～6个月，因此应用基因除皱肽联合A型肉毒毒素在治疗面部皱纹方面具有叠加、效果增强作用，维持时间明显延长，临床效果良好。李秋涛[14]选择120例面部自然老化并光老化的患者，给予富含血小板血浆2ml全面部真皮浅层分点式注射，对于前额、眼周及眉间的动态性皱纹给予A型肉毒毒素每点2～3U，总量不超过50U的肌肉注射，面部皮肤整体改善有效率（不包括毛细血管扩张症状）患者评价为83.3%，医生评价为88.7%。富含血小板血浆联合A型肉毒毒素治疗面部老化疗效确切，有较高的满意率。胡洋红等[15]采用注射用A型肉毒毒素联合眼袋整形术较单纯眼袋整形术在治疗眼周皮肤松弛时使鱼尾纹及眼袋减轻程度更明显，皮肤光泽增强程度高，术后满意度高，显著改善了眼周皮肤状况，有显著的临床意义[15]。李芸等[16-17]采用A型肉毒毒素咬肌内注射联合颊脂肪垫切除进行面部轮廓塑形，具有操作简单、创伤小、恢复快、安全有效等特点，对于胖圆脸该方法比单一的治疗方法效果更好、更稳定。肉毒毒素注射后1个月即可观察到咬肌萎缩和脸型改变，受术者在用力咀嚼时感觉咀嚼力下降，该症状1～2个月自行消失，3个月瘦脸效果最明显，效果维持1年以上，建议间隔6个月注射1次，3次为1个疗程，效果更加稳定。

3 安全用药存在的问题与对策

3.1 A型肉毒素用于医学美容在目前属超说明书用药，A型肉毒素说明书中并未涉及医学美容项目，开展相关医学美容的临床研究单位应经医院医学伦理委员会批准并报上级卫生行政管理部门批准方可组织实施，并应与受试者或医学美容者签订知情同意书以免发生医疗纠纷时难以应对。鉴于医学美容项目已比较成熟，建议生产企业申报医学美容的临床验证，组织相关医疗单位修订说明书报国家食品药品监督管理局审批以便规范治疗。

3.2 药品规格不能满足临床需求： 从附表可以看出各类医学美容的总剂量在10U～400U之间，现市场供应仅有50和100U两种规格，建议生产企业增加25U规格以方便医生根据患者美容项目选择用药并便于用药安全监管。

3.3 A型肉毒毒素处方不符合国家规定：肉毒毒素用于除皱等医学美容属套餐医嘱，肉毒毒素一般不单独处方、单独收费，不符合国家特殊药品管理规定。国食药监办[2008]405号“关于将A型肉毒毒素列入毒性药品管理的通知 ”中规定医师应当根据诊疗指南和规范及说明书开具处方，每次处方剂量不得超过两日用量，处方按规定保存。建议医生根据患者医学美容项目计算剂量后单独开具处方。

3.4 A型肉毒毒素的稳定性影响疗效：A型肉毒毒素属于生物蛋白制品，在剧烈的震动过程中，容易造成生物蛋白的变性失去其本身药物活性而降低治疗效果，因此在稀释时和稀释后应尽量避免剧烈振荡或摇动。A型肉毒毒素用于除皱等医学美容多为多剂量给药，不可避免会出现余液保存和废弃的问题。目前未见文献报道肉毒毒素稀释及溶液冷冻后复溶的稳定性研究，建议现配现用并标注配制日期和有效期，不推荐冷冻后复溶用于临床。文献[7]报道稀释后的肉毒毒素应在4～6h内用完，稀释液放置 12h其活性降低 44%，放置1～2周后70%失活。

3.5 A型肉毒毒素的余液处理不符合国家规定：废弃余液应在2人现场监督下、在专用容器中煮沸10min致灭活后倒入下水道，以免药品流失导致经济、毒害案件或污染排污管道导致毒物污染事件[18]。

3.6 加强用药前后的安全管理：用药剂量不合理或敏感体质患者会出现不良反应甚至中毒，用药前后应详细告知可能出现的不良反应以免患者惊慌并交待注意事项，出现严重不良反应应及时到医院诊治，建议医疗单位储备抗肉毒毒素以备中毒患者得到及时救治[19]。

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[收稿日期]2014-05-06 [修回日期]2014-06-23

编辑/李阳利