A型肉毒毒素用于注射美容的并发症及其防治措施

梁筱　李青峰

A型肉毒毒素是厌氧菌肉毒杆菌分泌的一种强效的神经毒素，它能够使肌肉麻痹、萎缩[1]，其原理是，通过作用于横纹肌运动终板，抑制神经突触前膜乙酰胆碱的释放，阻止神经递质的传递，从而使肌肉收缩受到抑制，出现废用性萎缩[2]。自2002年4月被FDA批准用于眉间皱纹的美容治疗以来，A型肉毒毒素的注射已经成为一种十分常见的医学美容手段，广泛用于额前、眼周、口周和颈部区域的除皱，以及面部形态不对称和面肌抽搐的治疗[3-4]。目前，注射用A型肉毒毒素的应用在我国已有10余年的时间，已成为较为广泛的面部美容生物制品[5]。虽然已有的报道显示A型肉毒毒素在注射美容方面的应用是安全、有效的，但不可忽视对其使用后并发症的防治，因此熟练掌握其适应证、禁忌证以及如何科学、合理地用药，从而将并发症的发生率降至最低，仍十分必要。本文就A型肉毒毒素用于注射美容所产生的并发症及其防治措施做一综述。

1 与注射相关的局部反应

同其他药物注射一样，A型肉毒毒素的注射可发生与注射相关的局部并发症。其中部分并发症可与注射过程本身相关，如局部瘀血、疼痛、肿胀、感染等，其发生率相对较高，机制明确，症状相对较轻，并可通过一定的方式降低其发生的可能；另外一部分则较为罕见，如注射点处白斑、皮肤瘤状肉芽肿、上颌肿块等，其发生机制尚不明确，有待阐明；而颞浅动脉假性动脉瘤这一较为特殊的并发症则与术者操作不当有关。

1.1局部瘀血、肿胀、疼痛：轻度瘀血、肿胀、注射部位疼痛为A型肉毒毒素用于美容常见的并发症。为减少这类并发症的发生，注射前2周内应避免服用抗凝药物，如维生素E、阿司匹林和非甾体类抗炎药等，瘀斑可于注射后早期局部间断冷敷。另外，注射后2h内不要按摩注射部位，而应主动收缩注射部位肌肉以加快肌肉对药物的吸收。

1.2注射点处白斑：为罕见并发症。Khan等[6]报道了1例此种并发症，患者在额部注射A型肉毒毒素2周后，于注射点处出现白斑，在进行跑步等活动时，面部发红形成对比时更加明显；此前并无该并发症的正式报道，但A型肉毒毒素有被用于治疗Frey综合征引起的脸红以及生理性脸红的报道。Frey综合征又称味觉性出汗，是腮腺切除术后的一种常见并发症，是由于受损的副交感神经纤维再生后分布到腮腺浅层的汗腺和皮肤血管处所造成的，当患者接受味觉刺激后即出现多汗及皮肤红斑等症状，而A型肉毒毒素可以阻断这些副交感神经对汗腺及血管的支配，从而缓解症状。文章推测该并发症的发生与A型肉毒毒素的这一治疗作用有相似的机制。

1.3皮肤肉状瘤性肉芽肿：A型肉毒毒素的化学结构并不易引发皮肤肉状瘤，也没有研究表明其像一些治疗性细胞因子（如干扰素-α-2a）一样是系统性肉瘤状病致病机制链中的一环。晶体状的A型肉毒毒素经溶解注射后作为一种异物在皮肤内沉积，可能引起类似硅或铍引发的皮肤肉瘤状肉芽肿[7] 。

Assmann等[8]报道了1例额部美容注射A型肉毒毒素6年后注射部位出现皮肤肉瘤状肉芽肿的病例，皮肤病理切片显示为慢性肉芽肿性炎症，有大量上皮样巨噬细胞和多核巨型朗格汉斯细胞炎性浸润，未见坏死以及镜下可被证明的致病物或异物，病理诊断为肉状瘤样异物反应。该患者在口服泼尼松龙（50 mg/d）4周后痊愈。

1.4上颌肿块：Pontes等[9]于2012年发表了一篇注射A型肉毒毒素后导致上颌肿块的病例报道，该并发症在此前并无相关报道。病例资料显示，患者为纠正露齿笑（gummy smile）在上唇处注射A型肉毒毒素后，上颌前缘出现肿块（具体时间不详）；病理活检提示：肿块大小为16mm×10mm×7 mm，表面光滑，HE染色后光镜下呈结缔组织包裹异物样改变；Pontes等将其总结为异物反应。在面部美容注射中，异物反应最常见于鼻唇沟、口角和唇部，注射物如硅胶、玻尿酸、胶原蛋白、聚乳酸等，这些注射物被认为对人体组织无害，但它们所引起的迟发型超敏反应可能会造成组织内异物沉积样改变，其具体机制尚不明确。

1.5颞浅动脉假性动脉瘤：外伤性的颞浅动脉假性动脉瘤一般多由运动损伤、交通事故等引起，但也可因额部除皱时注射A型肉毒毒素操作不当造成。Skaf等[10]报道过1例该并发症，患者在注射A型肉毒毒素提眉和去除鱼尾纹后在颞部立即出现了皮肤青紫的肿块，肿块的大小和位置在随后2个月内未见明显改变，血管造影结果显示为颞浅动脉前支末端假性动脉瘤。此前也有过类似的报道[11]。Skaf等[10]认为该并发症的发生可能是由于操作者对技术的熟练程度以及对解剖结构的掌握欠佳，注射时损伤到颞浅动脉所造成的，因为患者在注射A型肉毒毒素前并无动脉瘤的病史，却在注射后立即产生。治疗方法包括手术切除、结扎、硬化、超声引导的凝血酶注射以及线圈栓塞法等。

2 非靶肌肉的反应

注射部位肌肉无力为肌肉组织中肉毒毒素的预期药理作用，但当药物稀释不规范、超过规定剂量、注射操作不当或注射点靠近特殊解剖结构时，A型肉毒毒素浸润至非靶肌肉，可导致非靶肌肉麻痹而造成一系列并发症，如上睑下垂、复视、斜视等。这类并发症大部分症状较轻，且为暂时性的，可随肉毒毒素的药理作用消失而消退，但由于其易引起患者不满，应尽可能降低其发生率，并在发生后进行及时且恰当的处理。

2.1上睑下垂、眼睑感觉障碍和眼睑水肿：上睑下垂为常见的并发症，多见于注射改善鱼尾纹、额横纹、眉间纹的病例，其发生可能与眶上孔这一解剖结构密切相关[12-13]，肉毒毒素随眶上神经进入眼眶内后作用于上睑提肌使其麻痹，从而导致上睑下垂的发生，由于肉毒毒素是否会经眶上孔进入眼眶内可能与两个因素相关，一个是肉毒毒素稀释液注射时产生的静水压，另一个是注射的深度，因此在注射时应注意掌握每次注射的量以及进针的深度，从而将该并发症发生的几率尽可能降低[14]。眼睑感觉障碍（eyelid sensory disorder）一词来自于MedDRA（Medical Dictionary for Regulatory Activities）中的词条，其中包含了“紧绷”（tight）、“压迫”（pressured）、“重”（heavy）、“抬不起来”（drooping feeling & feeling of droopiness）等词，眼睑的感觉和表情肌活动有关，当相关肌肉被麻痹时，肌肉活动减少，导致眼睑感觉减退。而眼睑水肿则可能与肌肉的松弛以及细胞间质静水压的间接作用有关。

Brin等[15]的一篇研究A型肉毒毒素除皱的Meta分析对这三种并发症做了详细的分析：在6项随机双盲安慰剂对照的试验和3项非盲的试验中，A型肉毒毒素注射组眼睑感觉障碍和上睑下垂的发生率明显高于安慰剂注射组（分别为2.5% vs 0.3%，P=0.004和1.8% vs 0%，P=0.02），眼睑水肿在A型肉毒毒素注射组的发生率也高于安慰剂对照组（P=0.48）；在随机双盲的试验中，上睑下垂眼睑发生的平均时间为注射后8天，平均持续22天，眼睑感觉障碍发生的平均时间为注射后4.5天，平均持续18.5天，眼睑水肿发生的平均时间为注射后5天，平均持续15天。Brin等指出，眼睑感觉障碍和眼睑水肿在亚洲人的发生率显著高于欧美人（分别为8.1% vs 0.2%和3.1% vs 0.7%），而上睑下垂的发生率则相反（1.2% vs 2.1%）；这一结果可能与不同人种眼睑解剖结构的差异有关，亚洲人的眶隔融合距离上睑板缘下方的上睑提肌腱膜变异较大，而主上睑提肌腱膜进入眼轮匝肌和上眼睑皮肤的位置比白种人更靠近睑缘[16]；此外，脂肪垫的分布不同使得亚洲人眼睑看起来更加浮肿，更类似上睑下垂，或者说是“东方式的假性上睑下垂”[17]。

在所检索到的文献中有2篇病例报道[18-19]提到该并发症与重症肌无力引起的上睑下垂有相似性，其中Alaraj[18]提到冰试验阳性（冰敷眼睑5min后上睑下垂的短时改善程度>2mm），而冰试验一直以来被认为是重症肌无力的特异性反应，由此作者指出在面对上睑下垂的患者时，病史询问对于鉴别诊断十分重要，因为患者时常会隐瞒肉毒毒素的注射史，这点应引起临床医生的注意。

2.2眉型改变：眉型改变是A型肉毒毒素治疗眉间纹时的常见并发症之一，在同时治疗眉间纹与额纹时易发生，多发生在治疗后2～10天，持续3～8周，常表现为眉心下垂、眉外侧上扬，这是由于额部注射时多着重于额部中央注射而忽略了两侧[20]，导致额中部肌肉麻痹而外侧额肌过度活跃所造成的。该并发症发生后可在眉外侧上方补充注射A型肉毒毒素予以纠正；另外，注射时在额部每侧分4～5个注射点进针，每个点注射2～2.5U的肉毒毒素，可以预防该并发症的发生[14]。

2.3复视、斜视：为较罕见的一种并发症，是由于操作不当导致肉毒毒素注射后浸润到眼外肌造成的，可发生于术后3～14天。Issaac等[21]曾报道2例A型肉毒毒素注射治疗鱼尾纹导致复视的病例，2例均为外直肌麻痹，文中提到用注射A型肉毒毒素至其拮抗肌（即内直肌）的方法来治疗复视，效果良好；文章还提到，该并发症发生后，应立即寻求有经验的眼科医生协助治疗，除用肉毒毒素注射拮抗肌以外，还有保守治疗、蒙眼、佩戴棱镜眼镜等方法。

2.4咬肌异常突起：A型肉毒毒素注射治疗咬肌肥大的常见并发症有咀嚼困难、脸型不对称、微笑时表情不自然等，通常由肉毒毒素浸润至咬肌及非目标肌肉所致。Lee等[22]报道了一种较为罕见的并发症，在注射A型肉毒毒素治疗咬肌肥大2周后，患者左侧咬肌前端出现了异常肌肉突起，在静息状态下即可见，用力咬合时更加明显；该患者在接受注射时选择了2.5U/0.1ml低浓度注射，总注射量为每侧10U；在咬肌异常突起出现后，患者于突起部位又接受了一共10U的同样浓度的A型肉毒毒素注射，1周后症状缓解。该并发症的发生机制目前尚不清楚，Lee等推测其出现可能与低浓度注射且单一进针点有关，这两个因素可导致远处的咬肌麻痹不完全，这些未完全麻痹的肌肉收缩时可使得咬肌表面出现这种异常突起。因此，为降低该并发症发生的可能，注射时最好选择多点注射。

3 系统性症状

系统性并发症种类繁多，涉及全身各个系统，其症状复杂多变，与其他疾病往往不易鉴别，且其中一部分症状多为背景效应，即与注射本身相关而非药物特异性作用。另外，少数患者在注射肉毒毒素前可能患有潜在基础疾病，而在注射A型肉毒毒素后其基础疾病加重而显现出来，因此，注意术前询问病史及完善术前检查十分必要。

系统性症状多见发热、全身不适、疲倦、乏力、鼻咽炎、感冒样症状、皮疹等。曾有人认为注射后24h内发生的头痛可能和肉毒毒素本身有关，但Brin等[15]的Meta分析显示注射A型肉毒毒素和安慰剂两组头痛的发生率并无显著性差异（11.0% vs 9.4%），所以这一症状可能只是与注射有关，且随着患者接受注射次数的增加，头痛的发生率随之下降；另外，其他的一些系统性症状如鼻咽炎（17.2%）、咽喉痛（1.5%）、恶心（1.8%）、感冒（3.8%）、感冒样症状（0.6%）、消化不良（0.4%）、胃肠炎（0.7%）在注射A型肉毒毒素和安慰剂两组间并无显著性差异。A型肉毒毒素作为一种蛋白具有免疫源性，虽然用于美容其所引发的过敏反应较罕见，但也有报道，2005年，Cote等3年向FDA递交的A型肉毒毒素用于美容导致的1031例并发症报道中，有29例轻微皮疹以及2例严重的过敏性皮疹，但还未有用于美容而导致死亡的严重病例发生。而在Brin等[15]的Meta分析中，潜在的超敏反应（如注射处红斑、瘙痒、面部皮疹）在A型肉毒毒素注射组和安慰剂对照组并无显著性差异（注射处红斑、瘙痒、面部皮疹发生率分别为0.7% vs 0.7%，1.3% vs 1.4%，0.7% vs 1.0%），事实上在对照组中瘙痒和皮疹的发生率似乎更高，提示此种反应与注射物的类型可能并无直接关系。Brin和Cote两篇Meta分析的特征见表1。

A型肉毒素用于美容总体看来是安全可靠的，稍严重的并发症通常与医师操作不规范和经验不足有关，如注射剂量超过FDA规定的标准（20U）、稀释方法不规范以及剩余药物的重复使用等。为保证疗效，防止不良反应或严重并发症的发生，医师使用前应接受严格的培训，要熟悉局部肌肉、血管、神经的解剖知识；严格掌握适应证、禁忌证，术前将药物可能出现的不良反应或并发症向患者详细解释清楚，切忌夸大药物的疗效，隐瞒毒副作用；根据不同部位不同病情将药物进行恰当稀释，绝大多数并发症是因为肉毒毒素扩散到相邻的肌肉，导致非靶肌肉肌力降低，所以部分学者建议应用较高浓度的肉毒毒素，有利于防止药物扩散所致的非目标区域肌肉麻痹；严格把握用药剂量及注射频率，勿为追求疗效而在短期内反复注射；期望值太高或精神不稳定者不能使用该药，由于目前对于肉毒毒素无特效拮抗药，一般发生副作用后只能对症治疗。

注射A型肉毒素的禁忌证有：重症肌无力患者、对蛋白过敏或有过敏体质者、极度消瘦者、服用氨基糖苷类抗生素（如庆大霉素等）者禁用；心肝肺疾患、活动性肺结核、血液病患者、孕妇和12岁以下儿童慎用；对多种神经性斜视、严重的肌肉纤维挛缩者等往往疗效不佳或无效，应慎用；对皮肤过于松弛、皱纹过深过长的人疗效不佳或无效，应慎用；发烧、急性传染病者缓用。此外，医疗用的肉毒毒素，目前全世界只有5家工厂在生产，而目前市场上一些美容院经营混乱，其肉毒毒素是从不法商贩手中购进的，注射这样的肉毒毒素是极其危险的，患者应选择正规的医疗机构进行注射，以减少不必要的医疗风险。与此同时，部分并发症如注射点处白斑、皮肤瘤状肉芽肿、上颌肿块等，其发生机制尚不清楚，有待更多报道和研究阐明。

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[收稿日期]2014-06-10 [修回日期]2014-07-24

编辑/李阳利