口服普萘洛尔治疗婴幼儿体表血管瘤临床观察

付时章 黄和平 黄琳玲

[摘要]目的：探讨口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床疗效、安全性及方法。方法：共收治56例体表血管瘤患儿，完善检查后口服普萘洛尔治疗，初始剂量为0.5mg/kg/d，分2次餐后服用，若患儿无不良反应，则每日增加0.2mg/kg至总量1.5mg/kg/d，维持治疗4个月后每日减少0.2mg/kg至停药，治疗结束半年后参照Achauer标准进行疗效评定。结果：其中1例服药不到1个月因出现疲劳、乏力，家属放弃治疗，2例服药3个月后瘤体基本消退而停药，其余53例均维持服药4个月，治疗结束时，大部分血管瘤明显缩小，颜色变淡，甚至消退，停药6个月后评定疗效：Ⅰ级2例（含复发1例），Ⅱ级6例（含复发5例），Ⅲ级17例，Ⅳ级31例，停药后复发6例。结论：口服普萘洛尔是治疗婴幼儿血管瘤有效方法之一，其疗效及安全性可能与剂量及用药方式有关。

[关键词]血管瘤；血管性疾病；普萘洛尔

[中图分类号]R732.2 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455（2014）17-1449-05

Clinical study on oral propranolol therapy for infantile hemangiomas located in superficial body

FU Shi-zhang，HUANG He-ping，HUANG Lin-ling

（Department of Cosmetic and Plastic，Jiangxi Women and Children Health Care Hospital，Nanchang 330006，Jiangxi，China）

Abstract：Objective To explore the efficacy，safety and appropriate method of oral propranolol treatment for infantile hemangiomas located in superficial body. Methods 56 infants with hemangiomas in superficial body were treated from January 2010 to January 2013，including 17 males and 39 females，with age ranged from 3 to 24 months.Propranolol was administered orally twice a day after meal to all the cases after examination，which was begun with 0.5mg/kg/d，and was added 0.2mg/kg every day till it added up to 1.5mg/kg/d only if complications were not occurred in the cases，and was decreased by 0.2mg/kg every day to withdrawl when was taken at this dose for 4 months.The therapy effect after stopping treatment for six months was evaluated using Achauer system. Results 53 cases took propranolol for 4 months，except that 1 case gave up therapy because of obvious fatigue during the first month of treatment，and 2 cases ended treatment as they had gotten cured almostly after taking propranolol for 3 months.Most hemangiomas decreased distinctly in size and color，and even some disappeared completely when treatment fell due.2 cases were scaleⅠ（including 1 recurrence），6 cases were scaleⅡ（including 5 recurrence），17 cases were scaleⅢ and 31 cases were scaleⅣ after six months of propranolol withdrawal. Conclusion Oral propranolol is one of effective methods for infantile hemangiomas，both the efficacy and safety are probably relative to its dose and usage.

Key words：hemangioma；vascular disease；propranolol

自从2008年法国医生Léauté-Labrèze 意外发现口服普萘洛尔可促使婴幼儿血管瘤消退后，近年来，国内外有许多关于口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的文献报道及相关研究，2010年1月～2013年1月，笔者科室尝试口服普萘洛尔治疗婴幼儿体表血管瘤患儿56例，取得了满意疗效，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料：本组56例，均为未经治疗的体表血管瘤患儿，排除哮喘病史。其中男17例，女39例；年龄3～24个月，中位年龄5个月；颜面部31例，头部2例，躯干7例，四肢11例，会阴部2例，全身多发3例。入院检查可见瘤体呈鲜红或暗红色草莓状突出皮面，界限清楚，压之退色，无触痛。瘤体范围大小0.8cm×0.6cm～4.0cm×4.5cm。

1.2 治疗方法：治疗前先向患者家属说明该治疗的可行性、安全性及可能出现的并发症，征得患儿家属同意后，对患者进行常规检查，排除哮喘及心电图异常等情况后，根据患者体重口服普萘洛尔治疗，初始剂量为每日0.5mg/kg，分2次餐后服用，服药后观察患者生命体征及有无不适或不良反应，若患儿无异常表现，则按每日增加0.2mg/kg逐日加量至每日1.5mg/kg，维持该剂量治疗4个月后按每日减少0.2mg/kg逐日减量至停药，治疗期间每月随诊1次，治疗结束半年后随诊1次。

1.3 疗效评定标准：参照国内学者[1-4]常用的Achauer标准将治疗效果分为四级：Ⅰ级（差）：瘤体缩小<25%；Ⅱ级（中）：瘤体缩小26%～50%；Ⅲ级（好）：瘤体缩小51%～75%；Ⅳ级（优）：瘤体缩小76%～100%。

2 结果

本组56例，1例服药不到1个月因出现明显疲劳、乏力家属放弃治疗，2例服药3个月后瘤体基本消退而停药，其余53例均维持治疗4个月，治疗结束6个月后进行疗效评定：Ⅰ级2例（含复发1例），Ⅱ级6例（含复发5例），Ⅲ级17例，Ⅳ级31例，停药后复发6例。除5例维持治疗1周后瘤体颜色明显变淡外，多数瘤体在治疗1个月左右出现明显好转，颜色变淡并停止生长，4例服药4个月仍无显著变化，但停止服药6个月后见瘤体明显消退。3例因治疗后期瘤体变化不明显，将1日量顿服后发现效果显著，但其中1例出现嗜睡，1例精神萎靡，改回每日2次服用后上述症状消失，治疗效果亦不如1次顿服明显。

1例服药过程中出现明显疲劳乏力， 6例出现不同程度间隙性腹泻但不影响饮食及治疗，其他患者未出现明显不适及并发症。

3 典型病例

患儿，男，6个月，左耳后红色突起肿物6个月。患者出生后10余天左耳后出现小红点，后逐渐增大，突出皮面，无其他不适，未经治疗。体检见左耳后乳突区红色草莓状突起肿物（见图1），边界清楚，无溃烂，质软，按压后颜色变淡，放手后恢复红色，无触痛，无血管搏动，未闻及血管杂音；患儿无哮喘病史，心电图检查无异常。予普萘洛尔口服治疗，初始剂量每日0.5mg/kg，分2次餐后连续服用2天，患者生命体征平稳，无不良反应，每日增加0.2mg/kg逐日加量并定时监测，1周后达每日1.5mg/kg，维持该剂量服药1个月后，瘤体停止增大，颜色变暗，患者有时出现腹泻，一天3～4次，饮食、活动无影响，服药4个月后每日减少0.2mg/kg至停药，停药时瘤体仍呈暗红色，大小与初诊无明显变化，停药3个月后，瘤体明显萎缩、颜色很淡（见图2），停药6个月后电话随访瘤体基本消退，1年后无复发（见图3）。

4 讨论

血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤，发病率在婴幼儿期约8%～12%，早产儿达22%[5]，病变多位于皮肤和皮下，也有不少位于黏膜和肌肉，甚至位于骨骼及内脏，不仅影响容貌，还可引起患者不适、功能障碍，甚至危及生命。据Mulliken生物学分类，婴幼儿血管瘤属真性血管瘤，通常在患儿生后1周出现，经过3～6个月生长期， 然后缓慢消退，历时3～7年[5]。

虽然多数婴幼儿体表血管瘤可不需要治疗而自行消退，但早期瘤体增生常导致局部溃疡、出血而造成不良后果，特殊部位血管瘤还可导致器官变形，视力、呼吸、进食障碍等严重并发症，因此，对特殊部位、增长速度较快、出现各种并发症、远期有较大风险甚至有可能导致患者生理功能障碍或危及患者生命的血管瘤应早期积极治疗[5]。

激光、放射、平阳霉素及硬化剂注射、手术等是目前治疗体表小面积、非重要器官部位血管瘤的主要方法，但有时导致局部瘢痕或色素改变而影响美观，对位于器官等特殊部位、大面积、累及多个解剖区域的复杂性血管瘤，上述方法常难奏效，虽然口服皮质类固醇激素是可循方法，但长期使用可引起包括胃肠不适、性格改变、真菌感染、高血压、库欣综合征甚至抑制生长发育等一系列严重并发症[6-7]。

2008年，法国医生Léauté-Labrèze[8]意外发现口服普萘洛尔可促使婴幼儿血管瘤消退并在国际血管性疾病研究会议上汇报后，引起了国内外学者的极大兴趣，随后，国外许多学者采用口服普萘洛尔治疗呼吸道、会阴部、眶周、腮腺、甚至内脏等特殊部位及合并溃疡等传统方法难治疗的婴幼儿血管瘤，并取得了很好效果[9-16]，大家普遍认为口服普萘洛尔是治疗特殊部位及巨大、疑难重症血管瘤的理想方法[10-11]，消退率可达87%，国内学者近几年在该领域也开展了大量治疗及研究，并认为口服普萘洛尔是治疗婴幼儿血管瘤有效方法之一 [2-3，17-20]，许多学者主张将普萘洛尔作为治疗婴幼儿血管瘤尤其是特殊部位或合并溃疡血管瘤的一线用药[3-4，7，15-16，20-21]。

本组56例婴幼儿体表血管瘤，口服普萘洛尔治疗4个月后，消退达Ⅲ、Ⅳ级共48例，占治疗总数的85.7%，显示口服普萘洛尔治疗婴幼儿体表血管瘤效果确切，绝大多数血管瘤在服药期间停止生长并逐渐变淡、缩小，说明普萘洛尔可抑制婴幼儿血管瘤生长，加速其消退。刘学键等[1]报道按1.5 mg/kg/d顿服治疗，5～7天后瘤体变化最为显著，本组56例按相同剂量分2次口服治疗，仅5例治疗1周后瘤体颜色明显变淡，多数在治疗1个月左右才出现较明显变化，部分瘤体甚至在治疗结束6个月后才出现明显消退；而且在治疗过程中我们还发现，部分治疗后期瘤体变化不明显的患者，改为每日1次顿服后，瘤体出现明显消退，但改回每日2次服用后，效果又欠佳，结合文献报道，我们认为口服普萘洛尔治疗血管瘤疗效可能与血药浓度峰值有关，在相同剂量情况下，单次服用效果可能比分次服用效果更好。

普萘洛尔属非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂，临床主要用于治疗心绞痛、心率失常、高血压、甲状腺功能亢进等[22]，其治疗血管瘤的机制尚不清楚，推测可能与收缩血管、抑制血管瘤内皮细胞增殖、加速其内皮细胞凋亡、抑制血管生成等多种因素有关[8，21，23-25]。也有研究[26]表明普萘洛尔在常规剂量血药浓度内不能促进血管瘤干细胞凋亡，但可抑制其表达碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子。

普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的安全性倍受关注，文献记载普萘洛尔在儿童应用后可能出现的不良反应主要包括：心动过缓、低血压、低血糖、皮疹、腹泻、胃肠道不适及上消化道反流、疲乏、支气管痉挛、高血钾、行为异常/睡眠障碍等[17，27-29]，多出现于高剂量使用后[>2mg/（kg·d）]。普萘洛尔在治疗婴幼儿血管瘤方面出现的不良反应国外报道约13%[28]，国内报道8.8%[18]，Izadpanah等[29]通过相关文献进行meta分析发现并发症为9.6%。本组56例按1.5mg/kg/d分2次口服，有7例出现不良反应，发生率12.5%，以腹泻最多见，与文献报道基本相符[18]。除1例出现明显疲劳、乏力，家属放弃治疗外，6例仅表现不同程度腹泻且不影响饮食及治疗，未出现其他严重并发症，说明按1.5 mg/（kg·d）分次口服治疗安全。但3例患者改为每日1次顿服后，有2例出现睡眠及精神状态异常，改回每日2次服用后不良反应消失，从该几例患者来看，单次服药不良反应发生率显然比分次服药要高，但国内有学者[1，4]按1.5mg/（kg·d）顿服治疗婴幼儿血管瘤并未发现明显并发症，因此该结论尚需进一步论证。

目前国内外学者均主张小剂量分次服用治疗血管瘤，国外学者多按目标剂量2mg/kg/d分2～3次口服[21]， Siegfried等[30]建议初始剂量为0.16 mg/kg，最好8h给药1次，48h内监测患者生命体征及血糖水平，若患儿生命体征和血糖正常，则可加大剂量，最多可每天增加0.67mg/kg，直至2mg/ （kg·d）。由于华裔人对β受体阻滞药敏感性较白种人至少高2倍[31]，在我国应用普蔡洛尔治疗血管瘤的剂量可较国外小，国内学者[1-3，18]多按1.5mg/kg/d、3个月以下婴儿按1.0 mg/kg/d口服治疗[1]。为减少低血糖发生，建议患者进食后半小时服药，4个月以下婴儿最好避免夜间临睡前服药。

停药后瘤体复发是值得我们关注的另一问题，国内外均有报道[18，29]，国内报道停药后复发倾向达26.5%，本组56例服药4个月后有6例复发，占治疗总数10.7%。因此，口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤需要一定周期。目前国内外学者对停药时间持不同观点，Siegfried等[30]建议用药持续至血管瘤增生期结束或瘤体消退并不再生长；国内有学者认为服药时间达1年即可停药，服药时间未满1年但瘤体已完全消退者，亦可停药[1]。本组56例服药4个月，半年后随诊，大部分瘤体消退，其中4例服药结束时虽无明显好转，但6个月后病变明显消退，提示并非所有患者都需要服药到完全消退才停药，而且婴幼儿血管瘤1岁后自身也有消退趋势，作者认为何时停药需根据患者具体情况决定，如果患者服药时间短，瘤体消退快，可以服药到瘤体完全消退时停药，若停药后有复发倾向，可重新服药一段时间，如果服药后病变消退慢，可以适当延长治疗时间，以服药6个月为宜，如果服药4个月病变仍无消退迹象，建议停药或调整用法。

总之，口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤近年来已得到国内外广大学者的肯定，但仍处于临床探索阶段，虽然多数学者在给药方法、剂量及风险等方面已取得基本一致的意见，但仍需大样本、系统的临床对照研究和评估，本组研究数量也很有限，结论还有待进一步完善。

[参考文献]

[1]刘学键，邰茂众，秦中平.口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的疗效观察[J].中华妇幼临床医学杂志（电子版），2013，9（4）：539-541.

[2]殷炜，黄志见，周生儒.口服普萘洛尔治疗婴儿型血管瘤的效果观察[J].中国现代医药杂志，2013，15（10）：5-8.

[3]靳职雷，续艳玲，薛雷，等.口服普萘洛尔治疗婴幼儿增生期血管瘤35例临床分析[J].中国口腔颌面外科杂志，2012，10（2）：159-162.

[4]史川，王培燊，陈江谊，等.普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床分析[J].广东医学，2012，33（9）：1327-1328.

[5]Léauté-Labrèze C，Sans-Martin V. Infantile hemangioma[J].Presse Med，2010，39（4）：499-510.

[6]Price CJ，Lattouf C，Baum B，et al.Propranolol vs corticosteroids for infantile hemangiomas：a multicenter retrospective analysis[J].Arch Dermatol，2011，147（12）：1371-1376.

[7]Holmes WJ，Mishra A，Gorst C，et al.Propranolol as first-line treatment for infantile hemangiomas[J].Plast Recontr Surg，2010，125（1）：420-421.

[8]Léauté-Labrèze C，Dumas de la Roque E，Hubiche T，et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med，2008，358（24）：2649-2651.

[9]Rosbe KW，Suh KY，Meyer AK，et al.Propranolol in the management of airway infantile hemangiomas[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2010，136（7）：658-65.

[10]Baetz J，Eigelshoven S，Marquard J，et al.Infantile hemangioma. Successful treatment with propranolol[J].Hautarzt，2010，61（4）：290-292.

[11]Fulkerson DH，Agim NG，Al-Shamy G，et al.Emergent medical and surgical management of mediastinal infantile hemangioma with symptomatic spinal cord compression：case report and literature review[J].Childs Nerv Syst，2010，26（12）：1799-1805.

[12]Taban M，Goldberg RA.Propranolol for orbital hemangioma[J].Ophthalmology，2010，117（1）：195-196.

[13]Bajaj Y，Kapoor K，Ifeacho S，et al.Great Ormond Street Hospital treatment guidelines for use of propranolol in infantile isolated subglottic haemangioma[J].J Laryngol Otol，2013，127（3）：295-298.

[14]Loizzi M，De Palma A，Pagliarulo V，et al.Propranolol as first-line treatment of a severe subglottic haemangioma[J].Eur J Cardiothorac Surg， 2013，43（1）：187-189.

[15]Nivedita G，Sriram R，Subramanian B，et al.Propranolol therapy for infantile hemangioma[J].Indian Pediatrics，2013，50（3）：307-313.

[16]Kim LH，Hogeling M，Wargon O，et al.Propranolol： useful therapeutic agent for the treatment of ulcerated infantile hemangiomas[J].J Pediatr Surg，2011，46（4）：759-763.

[17]赵怡芳，贾俊.低剂量普萘洛尔联合低剂量泼尼松治疗血管瘤：一种新的治疗选择[J].中国口腔颌面外科杂志，2013，11（4）：338-339.

[18]王书军，陈濛，于海洲，等.口服普萘洛尔治疗严重婴幼儿血管瘤的临床观察[J].中国美容医学，2013，22（15）：1616-1618.

[19]宇文婷，梁衍灿，陈伟良，等.普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤53例近期疗效分析[J].中国口腔颌面外科杂志，2013，11（5）：407-411.

[20]林晓斌，蔡湘娜，纪影畅，等.口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床观察[J].汕头大学医学院学报，2013，26（1）：33-37.

[21]郑家伟，张凌，陈正岗.普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤专家共识[J].中国口腔颌面外科杂志，2013，11（2）：161-164.

[22]王明森，王洪光.盐酸普蔡洛尔缓释片的研究[J].西北药学杂志，2009，24（6）：469-471.

[23]徐蒙.普萘洛尔对婴幼儿血管瘤组织中血管内皮生长因子表达的影响[J].中华全科医学，2013，11（2）：222-223.

[24]Stiles J，Amaya C，Pham R，et al.Propranolol treatment of infantile hemangioma endothelial cells：A molecular analysis[J].Exp Ther Med，2012，4（4）：594-604.

[25]Zou HX，Jia J，Zhang WF，et al.Propranolol inhibits endothelial progenitor cell homing：a possible treatment mechanism of infantile hemangioma[J].Cardiovasc Pathol，2013，22（3）：203-210.

[26]麦华明，郑家伟，张凌，等.普萘洛尔对血管瘤中HemSC凋亡和VEGF、bFGF表达的影响及临床意义[J].中国口腔颌面外科杂志，2013，11（4）：287-296.

[27]Holland KE，Frieden IJ，Frommelt PC，et al. Hypoglycemia in children taking propranolol for the treatment of infantile hemangioma[J].Arch Dermatol，2010，146（7）：775-778.

[28]Hermans DJ，Bauland CG，Zweegers J，et al.Propranolol in a case series of 174 complicated infantile haemangioma patients：Indications，safety and future directions[J].Br J Dermatol，2013，168（4）：837-843.

[29]Izadpanah A，Kanevsky J，Belzile E，et al.Propranolol versus corticosteroids in the treatment of infantile hemangioma：a systematic review and meta-analysis[J].Plast Reconstr Surg，2013，131（3）：601-613.

[30]Siegfried EC，Keenan WJ，AI-Jureidini S.More on propranolol for hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med，2008，359（26）：2846-2847.

[31]Zhou HH.Racial differences in drug response： Altered sensitivity to and clearance of propranolol in men of Chinese descent as compared with American whites[J].N Engl J Med，1989，320（7）：565.

[收稿日期]2014-07-14 [修回日期]2014-08-30

编辑/李阳利