早产儿血管瘤治疗的临床分析

陈容容+张碧芳+李丽燕

[摘要] 目的 探讨分析并总结早产儿血管瘤的治疗方法。 方法 回顾分析2014年5月～2015年5月广东省妇幼保健院医学美容科82例早产儿血管瘤的临床资料，根据血管瘤的类型和分期进行治疗。10例外用噻吗洛尔滴眼液，18例行双波长激光脉冲染料激光治疗+外用噻吗洛尔滴眼液，20例行口服普萘洛尔片+外用噻吗洛尔滴眼液，6例行平阳霉素药物注射，28例行口服普萘洛尔片+平阳霉素药物注射+外用噻吗洛尔滴眼液。 结果 所有病例经过6个月～2年随访，总有效率85.36%，不良反应轻微，主要包括皮肤质地改变、睡眠障碍、胃肠道反应、及术后水疱、萎缩性瘢痕等。 结论 早产儿血管瘤，需尽早治疗，对于不同类型、不同时期的早产儿血管瘤，采用合适的联合治疗方法，及时调整治疗方案，是提高治愈率及减少并发症的关键。

[关键词] 血管瘤；噻吗洛尔滴眼液；普萘洛尔；双波长激光

[中图分类号] R732.2 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）08-10-04

[Abstract] Objective To analyze and summarize the treatment of hemangioma in preterm infants. Methods Clinical data of 82 cases of premature infants with hemangioma in Department of Medical Cosmetology of Guangdong Women and Children Hospital from May 2014 to May 2015 were retrospectively analyzed.According to the type，they were given stage of hemangioma treatment.10 cases were given timolol eye drops for external use，18 cases were treated with dual wavelength laser pulse dye laser therapy+timolol eye drops for external use，20 cases were treated with oral propranolol tablets+timolol eye drops for external use，6 cases were treated with Pingyang drug injection，and 28 cases were treated with oral propranolol tablets+Pingyang drug injection+ timolol eye drops for external use. Results All cases were followed up for six months to two years，the total effective rate was 85.36%，and the adverse reactions were mild，including skin texture changes，sleep disorders，gastrointestinal reactions，and postoperative blisters，atrophic scars，etc.. Conclusion Premature infant hemangioma needs to be treated as soon as possible.For different types of different stages of early childhood hemangioma，the use of appropriate combination therapy and adjust the treatment plan in time are the key to improve the cure rate and reduce complications.

[Key words] Premature infant；Hemangioma；Timolol eye drops；Propranolol；Dual wavelength laser

婴幼儿血管瘤是最常见的先天性良性血管肿瘤，在早产儿中发病率较高。Kanada等[1]研究发现婴幼儿血管瘤的总发病率约4.5%，在早产儿中高达9.8%。目前，对于婴幼儿血管瘤的治疗，国内外已经形成初步的治疗共识。但是目前缺乏针对早产病史的婴幼儿血管瘤的治疗报道。本研究对从我院自2014年5月～2015年5月治疗的婴幼儿血管瘤病例中，选取的早产儿血管瘤病例共82例做回顾性分析，分别采用外用噻吗洛尔滴眼液，口服普萘洛尔片，双波长脉冲染料激光，局部注射平阳霉素等方法的联合应用进行治疗，了解上述各种治疗的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年5月～2015年5月自广东省妇幼保健院医学美容科治疗的早产儿血管瘤82例，出生胎龄28 ～ 37周，其中男30例，女52例，就诊年龄从37d～8个月，平均4.6个月，男女比例为1∶1.7。根据ISSVA2014版的分类标准[2]将血管瘤分为表浅性，深在性及混合性血管瘤，并借鉴刘学健等[3]的分组方法，将本组患儿表浅型血管瘤进一步分为丘疹斑块型（病变呈扁平斑块草莓状外观，鲜红色，质地软）和肥厚结节型（病变肥厚隆起，暗红色，质地韧）。

丘疹斑块型14例，肥厚结节型38例，深在性14例，混合性16例。头面部24例，躯干四肢58例。10例外用噻吗洛尔滴眼液，18例行双波长激光脉冲染料激光治疗+外用噻吗洛尔滴眼液，20例行口服普萘洛尔片+外用噻吗洛尔滴眼液，6例行平阳霉素药物注射，28例行口服普萘洛尔片+平阳霉素药物注射+外用噻吗洛尔滴眼液。治疗前详细询问所有患者病史，所有病例均有病史、临床表现及彩色超声或磁共振等辅助检查，确诊为婴幼儿血管瘤。同时明确有无先天性心脏病、支气管哮喘、小儿肺炎等心血管系统及呼吸系统疾病及其他严重疾病。治療前均获患儿家属知情同意。所有病例均每月复查一次，记录患儿瘤体各种变化（大小、颜色、温度、硬度等），口服普萘洛尔片患者同时检测肝肾功能、血糖和心肌酶谱等。

1.2 治疗方法

依据血管瘤的不同类型和分期以及有无药物使用禁忌症，采用不同的治疗方法。主要治疗方法有：（1）外用药物法：此法治疗10例，选择初发浅表性血管瘤，为丘疹斑块型，采用马来酸噻吗洛尔滴眼液（Timolol Maleate Eye Drops，5mL：25mg，0.5%浓度，山东鲁抗辰欣药业有限公司，H37022028），3次/d，每次外用保鲜膜外敷30min；（2）外用药物+激光治疗：此法治疗18例，选择增生迅速的浅表性血管瘤，肿块呈丘疹及肥厚型（瘤体厚度<5mm），噻吗洛尔滴眼液用法同前；激光采用Cynergy双波长脉冲染料激光（赛诺秀，美国），采用双波长模式（mutiply）：PDL（585nm），能量密度6.5～8j/cm2，脉宽0.5ms，YAG（1064nm）30～45j/cm2脉宽10ms，光斑直径7mm，每月一次；（3）口服药物+外用药物，此法治疗20例，选择深在性或混合性血管瘤，排除心肺疾患，完善心肝肾功能检查，排除禁忌后采用普萘洛尔片入院口服，采用常规阶梯用药办法给药，用药剂量1～1.5mg/kg，每日最大剂量为2mg/kg[4]，分两次口服；噻吗洛尔滴眼液使用同前。（4）药物注射治疗，此法治疗6例，用于表浅性肥厚结节型（瘤体厚度>5mm），混合性血管瘤以及深部血管瘤，合并先天性心脏病，呼吸道梗阻等不适合使用口服药物者。药物注射选用平阳霉素，按照中华口腔医学会口腔颌面外科专业委员会脉管性疾病学组制定规范操作[5]；（5）外用药物+口服药物+药物注射治疗，用此法治疗28例，主要是用于混合性血管瘤以及深在性血管瘤，表浅性肥厚结节型（瘤体厚度>5mm）。药物用法同前，见表1。

1.3 评价标准

采用Achauer等[6]提出的4级分级标准对治疗效果进行评价：Ⅰ级（差）：瘤体缩小0～25%；Ⅱ级（中）：瘤体缩小26%～50%；Ⅲ级（好）：瘤体缩小51%～75%：Ⅳ级（优）：瘤体缩小76%～100%。用治愈率和有效率进行评估：治愈率，治疗效果达到Ⅳ级病例数占同病例数百分比；有效率，治疗效果达到Ⅱ级及以上病例数占同组病例数百分比。

2 结果

2.1 早产儿血管瘤治療效果

本组82例早产儿血管瘤患者，经外用噻吗洛尔滴眼液，口服普萘洛尔片，双波长染料激光，局部注射平阳霉素等综合治疗等方法，均达到不同程度的治疗。82例患者总有效率为85.36%，治愈率为37.80%。其中治愈31例，基本治愈33例，好转6例，无效12例。无效病例中，外用噻吗洛尔滴眼液1例，平阳霉素治疗组1例，外用噻吗洛尔滴眼液、口服普萘洛尔片加平阳霉素注射组10例，见表2。

2.2 治疗后不良反应

所有患者均无严重并发症发生。外用噻吗洛尔滴眼液患者湿疹样改变2（2.4%）例。激光治疗患者8（9.75%）例患者出现水疱，可于术后1～2周内自行消褪，未遗留明显瘢痕。平阳霉素注射患者破溃1（1.2%）例，术后遗留萎缩性瘢痕。口服普萘洛尔患者中，睡眠障碍2（2.4%）例，肢端发冷3（3.6%）例，呕吐1（1.2%）例，腹泻5（6.1%）例，嗜睡3（3.6%）例，所有反应在患者服药2～3周明显减轻，未予特殊干预。

2.3 早产儿血管瘤复发情况

随访82例患者6个月～2年，无效12例，11例改为手术切除后血管瘤治愈，外用噻吗洛尔滴眼液1例无效，加用激光治疗后好转。口服普萘洛尔片停药后2年内复发4（4.8%）例，再次服药后血管瘤得到有效治疗。

3 讨论

血管瘤是婴幼儿最常见的先天性良性血管肿瘤，在早产儿中发病率较高。近年来，随着医疗技术的进步和对血管瘤病因与发病机制的深入了解，血管瘤的治疗已由过去的“等待观察”逐渐变为积极干预[7]。婴幼儿血管瘤的治疗，以往曾经使用的放射治疗、核素贴敷或注射治疗、冷冻治疗因后遗症多，疗效不可靠，已经逐渐被淘汰，代之以最新的药物治疗、硬化剂注射和激光治疗[7]。但是，针对早产儿血管瘤的治疗经验，报道较少。

目前，血管瘤的发病机制已经有较明确的阐述，但目前尚缺乏专门针对早产儿血管瘤的流行病学调查。本组病例，头面部24例，躯干四肢58例，患者首次就诊年龄为37天，平均就诊年龄为4.6个月。外形上，浅表性血管瘤以肥厚型结节型居多，共38例（46.3%），可能与某种因素有关，也可能由于早产儿出生后早期通常入住NICU，先接受其它系统的治疗，未能及时接受到血管瘤诊治，已经过了最快速的生长周期（5.5～7.5周）[8]，导致在患者来就诊时，血管瘤体的大小基本上达到最大体积的80%[9]。Gey等[10]报道，NICU中婴幼儿血管瘤，以早产儿或低体重儿多见，血管瘤部位以四肢多见，医护人员在临床中需注意检查，以得到尽早治疗。这与我们的研究结果有相似之处。

早产儿血管瘤治疗过程中，对于表浅丘疹型病例，予外用噻吗洛尔滴眼液；肥厚结节型血管瘤，考虑到瘤体较厚，除了外用噻吗洛尔滴眼液，厚度<5mm的血管瘤，还同时予双波长激光治疗。脉冲染料激光治疗血管瘤的最大穿透深度为1.2mm，对深部或较厚的血管瘤需配合药物注射或其他穿透较深的激光治疗[2]。一般主张血管瘤深度<4mm时，推荐使用脉冲染料激光（PDL）或KTP激光；当瘤体深度>4mm时，长脉冲Nd：YAG（1064nm）激光为首选[11-14]。双波长Cynergy激光，将PDL与长脉冲Nd：YAG激光整合在一起顺序发射，同时配备冷风系统。PDL可以特异性地被血管中的血红蛋白吸收，使血红蛋白吸收能量后瞬间形成高铁血红蛋白，这种微型凝固的蛋白成为Nd：YAG激光更好的作用靶点，对Nd：YAG激光吸收率较血红蛋白提高了3～5倍[12]。加上冷风系统的使用，双波长激光的使用增加了治疗的安全性及有效性。本组病例中，治疗有效率达100%。受激光穿透深度的限制，当瘤体深度超过1.0cm后，治疗效果通常不佳，需根据部位和病变特点等选择其他治疗方法，包括口服普萘洛尔、局部注射药物或手术等[11]。对于肥厚结节型病灶超过5mm的病例，混合性或深在性病例，有普萘洛尔药物使用禁忌的患者，用局部平阳霉素药物注射；无禁忌者，予口服普萘洛尔加噻吗洛尔滴眼液，对于效果欠佳者，加用平阳霉素注射。研究结果发现，在普萘洛尔、噻吗洛尔滴眼液及平阳霉素的联合治疗28例中，无效病例达11例。这些病例都见于肥厚结节型病例，通过治疗，瘤体缩小甚微。这些无效病例，最终改为手术治疗，术中发现该类病例有个共同点，瘤体基底部均有略粗的不知名主干小动脉供血。这类病例的生物学基础研究有待进一步进行。Lee等[13]回顾性分析婴幼儿血管瘤手术病例的几种因素中，发现早产是高风险因素，这从另一角度解释了早产儿血管瘤需要手术的比例较高的原因。

血管瘤的治疗，强调循序渐进和个体化治疗。治疗方法包括药物治疗、激光治疗和手术治疗，以药物治疗为首选，手术切除是最终考虑的手段。临床上需根据血管瘤部位、大小、临床类型、患者年龄和体质情况等， 选择合适的个体化治疗方案[7，15]。早产儿血管瘤的治疗，由于早产儿的年龄，体质，合并病史更为复杂，早产儿在前期住院过程中，建议新生儿科医生加强对身体各部位仔细检查，发现血管瘤，尽早诊治。治疗过程中，根据患者的具体情况， 结合各种方法的优缺点，明确患者对各治疗方法的禁忌与否，合理选用一种或多种方法联合序贯治疗，以达到较好的治疗效果。有关早产儿血管瘤的生物学基础，发病机制，病变进程，治疗过程与足月儿血管瘤是否存在明确差异，仍需进一步研究。

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（收稿日期：2017-02-10）