勇做新版GMP实践者

潘建超　王国明

新版GMP（2010版）大力引用和借鉴欧盟、美国GMP和WHO的有关要求，于2011年3月1日正式实施。历经5年，十易其稿，经过反复酝酿，制定出"史上最严"的新规范。新版GMP基于科学和风险的理念，引入了欧、美等发达国家推行的质量风险管理理念；新增了变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正与预防措施（CAPA）、持续稳定性考察、产品质量回顾等新制度，不但强调"硬要求"，还着重"软实力"，多管齐下，对药品的研发、生产、质量控制、销售、运输、临床使用等药品生命周期内影响质量的一切因素进行监督和控制，保证药品安全、有效、稳定、均一。

本文就本公司在生产过程中严格按照新版GMP要求进行控制，勇做新版GMP的实践者，主要从以下几个方面进行总结。

1 采用先进的设备

实施新版GMP，硬件是基础。公司根据工艺要求，科学合理进行硬件设备的配备，尤其是关键设备选用性能稳定、设计合理的国际一流品牌，采用了德国博世洗灌封联动线和包装联动线，速度快，灌装精度高，便于清洁，能在线控制经验证的洗瓶速度、注射用水温度和压力、灭菌隧道温度等关键参数；只要用水的重要性毋庸置疑，整个系统的处理工序多，过程复杂，纯化后的水质受多种因素影响，极易产生二次污染，致使质量波动。公司对药用水系统严密设计，设备精确选型，注重质量在线控制，对纯化水的TOC、电导率和注射用水的PH值、TOC、电导率、水温和流速等参数实施在线检测，确保制药用谁的质量；中药注射剂最关注产品质量和安全性，为保证质量，在配制过程中严格按照经验证的工艺要求去除热原、大分子等，首先经三级过滤后，再经美国密理博超滤系统，使用5KD分子量孔径，在生产前后进行膜的完整性和水通量测试，确保热原、细菌以及大分子物质的有效滤除；可见异物检查采用日本卫材全自动异物灯检机，采用卤素光平行穿透技术，对有可见异物的样品光信号减弱传至数据记录器，将合格和不合格自动分开，灵敏度高，误差小，避免了人工灯检主观因素的影响，保证了产品质量，提高了工作效率。

2 健全质量管理体系

新版GMP对加强药品生产质量管理体系建设，提高企业质量管理软件，细化构建实用、有效的质量管理体系提出了新要求，增加了质量风险管理、变更控制、偏差处理、质量回顾性分析、纠正措施和预防措施（CAPA）等药品质量管理的一些新概念，将质量管理渗入到药品的整个生命周期。

公司拥有健全的质量管理体系，并制定有利于稳定和提高产品质量的质量手册；设立风险管理和验证办公室，由专职人员对生产、质量、验证和确认、产生的偏差等关键环节进行风险评估；并建立有纠正和预防措施系统，对出现的各种偏差及时调查、分析，采取纠正预防措施；及时对产品质量进行全面的回顾分析，关注生产质量数据的变化趋势，各种变更和偏差对产品质量的影响及程度，稳定性考察的结果统计分析，确保产品质量的稳定性、可靠性。

文件化管理是实施药品GMP的核心。公司建立了完善的生产和质量管理文件系统；如岗位操作规程、工艺规程、批生产记录，各种操作记录等，其操作要点、控制参数等严格按照经验证的工艺规程及设备操作制定，使各项操作与验证持续有符合性。并且对空白批生产记录盖受控章，严格执行规定的发放、收回与销毁程序。

3 加强人员培训

实施新版GMP，硬件重要，软件更重要，人员最重要。通过培训让员工树立正确的质量理念以及无菌意识。公司实行三级培训制度，不断组织关键人员外出培训，学习新的管理和专业技术知识；外聘专家来公司进行GMP及专业知识培训；公司内部组织的相关培训；要求员工达到一个熟练、两个熟背、三个熟悉，即熟练设备操作，熟背岗位职责和岗位操作规范，熟悉设备的结构与基本原理、熟悉工艺控制点、熟悉异常情况处理。加强人员无菌意识，对进入无菌区域的人员进行严格的无菌知识及更衣培训，在新版GMP中对洁净区操作人员的服装也做出了新的要求，上海凯宝现在所使用的A/B级工作服为两层无菌衣，两层无菌手套，无菌防护目镜和无菌口罩，每次人员进出都必须更换新的无菌衣；并经无菌更衣验证和培养基模拟灌装验证合格后才能上岗；制定无菌操作规范，人员严格按照无菌行为规范进行操作，避免因人员操作带来的无菌风险。

4 严格无菌过程控制

新版GMP中无菌生产的要求对于中药注射剂来说是一个巨大的挑战。中药成分复杂、多样，不能进行最终灭菌，属于非最终灭菌产品，要符合新版GMP要求，必须对生产过程进行无菌控制。其附录1无菌药品与欧盟GMP（2008版）附录1无菌药品的生产要求大体一致。

从在线监测与控制技术方面，包括生产过程采用自动化控制技术，保证了批与批之间收率和质量的均一性；采用近红外技术对痰热清注射液生产全过程实施在线控制，进一步提高生产过程控制能力，确保产品批次间质量稳定、可控；环境监测与国际相关要求接轨，对无菌环境的生产环境提出了更加严格、更加全面的检测要求，更多的强调动态监测、全面监测和在线监测。公司无菌环境采用美国PMS公司在线监测系统，通过风险评估对关键控制点的悬浮粒子、浮游菌实时在线监测，并设置有警戒限、纠偏限，对出现的报警要查找原因，并制定相应纠正预防措施，对数据做周期性趋势分析，保证检测体系的有效运行，提高了风险探测能力，保证了无菌环境质量。

另一方面采用无菌生产技术，作为非最终灭菌产品，采用无菌生产，每6个月进行1次培养基模拟灌装验证，对生产过程中存在的正常干扰、非正常干扰、异常情况等进行模拟，验证灌装过程中无菌环境保持程度，着重加强了制剂核心区域无菌保障措施，灌装在B+A环境下进行，对无菌环境根据验证结果进行周期性干雾灭菌；采用隔离操作系统，人员通过隔离手套进行操作，有效避免了人员操作对产品带来的无菌风险；瓶子经300℃以上干热灭菌，涂膜胶塞经注射用水清洗后进行湿热灭菌后使用，保证生产过程的无菌符合性。

新版GMP的实施对中国药品走向世界打下了坚实的基礎。我们一直没有停下加快技术升级的步伐，在推进新版GMP的这条路上，勇做新版GMP的实践者，始终严格要求自己，看齐最严新标准。

编辑/哈涛