小剂量琥乙红霉素在抗肺纤维化中的机制研究

王东 魏巍 薛守斌

【摘要】肺间质纤维化的基本病因并不十分明确，现缺乏特效防治手段。研究表明大环内脂类抗生素具有抗炎、免疫调节以及抗肺纤维化作用。小剂量琥乙红霉素通过相应的作用机制（与免疫炎症性损伤有关的机制以及与纤维化修复有关的机制），进一步达到抗肺间质纤维化的作用.本文就对小剂量琥乙红霉素在抗肺间质纤维化的作用研究机制进行综述。

【关键词】琥乙红霉素 肺间质纤维化 抗纤维化机制

【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2014）10-0010-02

肺间质纤维化的主要病例特点在于早期弥漫性的肺泡炎，以及后期大量的成纤维细胞病理性增殖转型及细胞外基质进行性异常积聚取代正常的肺组织结构[1]，目前基本病因并不十分明确。统计资料显示其平均生存率在2-5年，现缺乏特效防治手段。近年研究发现，以红霉素及其新衍生物如阿奇霉素、克拉霉素等为代表的大环内脂类抗生素具有抗炎、免疫调节以及抗肺纤维化作用。临床试验研究显示小剂量琥乙红霉素在肺间质纤维化这类疾病的治疗效果可以起到一定的临床治疗目的，并且安全有效，不良反应少。尚未明确其抗肺间质纤维化的确切机制。本文结合各项研究对小剂量琥乙红霉素在抗肺间质纤维化的作用机制做一综述。

1.肺间质炎症与免疫炎症性损伤有关的机制

研究显示肺间质炎症的发病基础是慢性炎症[2]。各种因素如感染、免疫等均可以引起肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞的损伤，导致肺泡巨噬细胞活化，从而引发中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞等炎症细胞浸润，这些细胞因子和炎症介质互为影响和相互作用，参与了早期的肺损伤以及后期纤维化过程。

1.1 对巨噬细胞及其细胞因子的影响

肺泡巨噬细胞活化后可以分泌TNF-α、IL-1、IL-8、PDGF等多种细胞因子，后者不仅促使巨噬细胞的进一步分化和成熟，而且加速炎症介质表达，引起肺泡炎和肺损伤，同时启动肺纤维化的过程，形成不可逆病理损伤。Desaki Murphy等[3]实验研究证明小剂量琥乙红霉素能影响巨噬细胞生长、趋化及表达，并可以抑制巨噬细胞分泌胶原酶。

1.2 对中性粒细胞的影响

中性粒细胞活化后，可以释放有毒的化学介质如活性氧化物弹性蛋白酶、组织蛋白酶等，这些活性氧化物对肺组织有直接损失作用。研究证实小剂量红霉素能抑制中性粒细胞对趋化因子的反应，起到减少中性粒细胞肺泡内聚集作用；并能减少过氧化物、弹性蛋白酶等气道上皮损害因子的产生。

1.3 对淋巴细胞及其心包因子的影响

Kunkel等[4]分析Th1/ Th2失衡可能在肺纤维化的发病过程中起重要作用。研究中发现当Th2型细胞因子反应（在肺泡上皮和基底膜损伤基础上的以IL-10升高为主的Th2反应）占优势时就会发生纤维化。小剂量琥乙红霉素可以显著抑制以IL-10为主的Th2反应表达，从病理上减轻了炎症细胞浸润和肺纤维化程度（5）。

1.4 对转录因子的影响 近来研究发现，中性粒细胞、巨噬细胞及由其分泌的IL-1、TNF-α、與NF-κB（为DNA结合蛋白，是真核细胞基因转录中的重要的调控因子）之间形成的细胞因子网络，是肺间质纤维化的发病机制。新近的研究结果表明，红霉素的抗炎作用机制与其抑制转录因子的激活水平有关，在某些炎症条件下，NF-κB活性增强。Desaki等[5]的研究发现小剂量红霉素的抗炎机制是通过抑制NF-κB与κB解离后的信号转导系统从而抑制NF-κB的激活，从而阻断了NF-κB与IL-1、TNF-α形成的细胞因子网络，减轻了肺泡炎和后续的肺纤维化过程[6]。

2.与纤维化修复有关的机制

纤维化修复阶段即成纤维细胞的异常增殖、细胞外基质胶原的大量沉积并取代正常的肺组织结构的过程。

2.1 对成纤维细胞的影响

肺纤维化过程中，在大量细胞因子的刺激作用下纤维细胞大量增殖和转型为肌成纤维母细胞，进而分泌大量胶原蛋白，造成细胞外基质异常积聚，直接触发肺纤维化形成。TGF-β1被认为是致纤维化的关键性细胞因子，能刺激纤维细胞增殖和胶原合成，促进胶原蛋白、纤维链接蛋白、透明质酸、蛋白聚糖在细胞外基质中沉积，减少细胞外基质的降解。小剂量红霉素其抗肺纤维化的作用可能与抗炎和调节成纤维细胞TGF-β1信号转导有关，同时能抑制TGF-β1诱导的肺成纤维细胞增殖和胶原的产生。

2.2 对细胞外基质中胶原代谢的影响

胶原是细胞外基质中主要的成分，正常肺脏Ⅰ型与Ⅲ型胶原的比列为2：1。在肺间质纤维化时，Ⅰ型与Ⅲ型胶原之比发生变化。Ikeda等发现肺纤维化患者肺泡灌洗液中胶原酶的活性是增高的。胶原酶在早期的肺损伤阶段主要来自巨噬细胞、中性粒细胞，而后期主要来自肺组织细胞、成纤维细胞。曾有细胞实验发现，红霉素作用的靶细胞可能主要是肺泡炎阶段的炎性细胞，而对间质细胞影响不大。

2.3 对基质金属蛋白酶及组织金属蛋白酶抑制物的影响

近年的研究认为，肺纤维化的发生是细胞外基质合成和降解不平衡的结果。基质金属蛋白酶是细胞外基质主要的降解酶类，它可以降解过剩和老化的肺基地膜胶原，使肺间质保持正常的功能。组织金属蛋白酶抑制物是基质金属蛋白酶生理性的抑制物，可以和活化的基质金属蛋白酶结合并阻断其活性，使基质胶原代谢维持平衡。

当免疫炎性反应发生后，基底膜胶原代谢增加，炎性细胞释放的细胞因子和递质等可以影响基质金属蛋白酶的同时也上调了组织金属蛋白酶。基质金属蛋白酶活化后，破坏基底膜及肺泡基质，引起更多的炎性细胞及成纤维细胞等的聚集和活化，导致异常的基质重建，促进肺纤维化的修复。在纤维化修复的过程中，组织金属蛋白酶表达持续性增高，抑制肺组织正常的修复和胶原的降解，使细胞外基质大量胶原沉积，使肺泡基质重建导致肺泡毁损，从而形成恶性循环，促使肺纤维化不断进展。

抑制早期損伤阶段基质金属蛋白酶的过度表达，在纤维化期抑制组织金属蛋白酶的过度产生，将是阻止纤维化基质重建的重要途径之一，有望为肺间质纤维化治疗提供新的思路。Hishikari、Ogawa等研究发现红霉素具有许多生物学功能，包括对基质金属蛋白酶得调节。

总之，各种环境、职业、物理、化学因素如石棉、矿物粉尘、药物、放射损伤、有害气体吸入、空气污染等均能导致肺纤维化的形成，且肺纤维化的发病率呈逐年上升趋势，其病死率较高，现缺乏有效的药物治疗。目前经过各项试验研究以及临床实践工作都以证实小剂量琥乙红霉素具有抗纤维化作用，但其抗肺纤维化的机制尚不能完全明确，值得进一步深入探讨研究。

参考文献：

[1] Higashiyama H， Yoshimoto D，Okamoto Y， et al. Receptor-activeted Smad localisatim in bleomycin-induced pulmonary fibrosis[J]. J Clin Pathol ，2007，60（3）：283-289.

[2] Selman M， Thannickal V J， Pardo A， et al. Idiopathic pulmonary fibrosis：pathogenesis and therapeutic approaches [J]. Drugs，2004，64（4）：405-430.

[3] 怀丽梅，王玖红，赵鑫亮援 老年慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化患者通气功能变化[J].中国老年学杂志，2012，32（4）：1527-1528.

[4] 杨贵鹏，杨晓红.IL-4、IFN-γ在特发性肺纤维化患者血清中的检测及意义[J].临床和实验医学杂志，2013，12（1）：24-25.

[5] 朱玉龙，张建.特发性肺间质纤维化76例临床分析[J].临床肺科杂志，2009，14（10）：1370-1371.

[6] Wuyts W A，Willems S， Vos R， et al. Azithromycin reduces pulmonary fibrosis in a bleomycin mouse model[J]. Exp Lung Res，2010，36（10）：602-614.