核苷类似物治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎早期HBeAg变化对疗效的预测价值

李勤英 董泽芳 王真 王秋领 郭宝爱 王志强

【摘 要】目的：探讨拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦三种核苷类似物治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎早期HBeAg变化对疗效的预测价值。方法：选择我院门诊及住院的66例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，在治疗前、12周、24周、52周、72周、104周检测HBeAg、HBV DNA定量，观察三种药物治疗过程中早期HBeAg变化对疗效的预测价值。结果：拉米夫定治疗组12周、24周HBeAg下降的患者72周、104周出现耐药的风险明显下降，替比夫定治疗组与拉米夫定组相似，恩替卡韦治疗组104周内未出现耐药病例。三组发生HBeAg血清学转变的病例在12周、24周HBeAg定量较基线下降明显，有统计学意义。结论：应用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦治疗的患者可以把早期HBeAg定量的下降作为预测远期疗效的指标，对于HBeAg变化不明显者可以提前调整治疗方案，提高治疗应答率，减少耐药病例的发生。

【关键词】拉米夫定；替比夫定；恩替卡韦；HBeAg定量；疗效

【中图分类号】R512 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）02-0704-02

抗病毒治疗是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）治疗的关键，应用核苷类似物抗病毒治疗，有作用快，不良反应少，服用方便的优点，目前应用核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的患者为数众多。但核苷类似物普遍存在只能抑制病毒复制，未达到血清学转换不能停药，长期使用还有出现病毒变异和耐药的风险，因此寻找恰当的临床监测指标预测疗效，[1-2]并根据患者应答反应及时调整治疗方案是目前慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的热点和难点问题。我们选择我院66例服用核苷类似物治疗的HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，观察治疗过程中HBeAg、HBVDNA定量的变化，发现可以根据HBeAg的变化来预测核苷类似物的疗效。现将有关内容报告如下：

1 材料与方法

病例来源2010年1月至2012年12月门诊及住院的66例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，男45例，女21例，年龄18-36岁，中位年龄为25岁，诊断符合2010年修订的《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》診断标准（3），排除甲型肝炎（HAV）、丙型肝炎（HCV）、戊型肝炎（HEV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）等其他病毒感染，既往未应用抗病毒治疗及免疫调节剂。66例患者分为三组，应用拉米夫定治疗的36人，替比夫定18人，恩替卡韦治疗的12人，三组患者的性别、年龄差异无统计学意义。

治疗方法 拉米夫定 （贺普丁，葛兰素史克制药（苏州）有限公司） 100 mg，每日1次口服，替比夫定（素比伏，北京诺华制药有限公司）600 mg，每日1次口服，恩替卡韦（博路定，中美上海施贵宝制药有限公司 ）0.5 mg，每日1次口服， 根据患者肝功能情况适当应用保肝药物，ALT > 5倍正常值应用甘草酸二铵注射液250 ml静脉滴注每日1次，肝功能好转改为甘草酸二铵肠溶胶囊口服100毫克每日3次，肝功正常再减量为100毫克日2次巩固2周停服保肝药物；ALT < 5倍正常值应用甘草酸二铵肠溶胶囊口服150毫克，每日3次，肝功能好转后减量为100毫克，每日3次，肝功正常再减量为100毫克，每日2次，巩固2周停保肝药物。抗病毒治疗时间观察至2年。

检测方法 使用促凝管抽取5 ml静脉血，立即分离血清，置于2～8 ℃ 保存。HBV DNA定量采用聚合酶链反应（PCR-荧光探针法）（深圳市匹基生物工程有限公司生产的乙型肝炎病毒核酸扩增荧光定量检测试剂盒），检测下限为500拷贝/ml。HBeAg定量采用化学发光法（LiCA）（博阳生物科技有限公司生产的仪器及配套试剂），HBeAg检测范围为0～65 PEIU/ml。

观察指标 观察三组治疗前、治疗24周、52周、72周、104周的HBeAg、 HBVDNA定量，分析早期HBeAg定量的变化与耐药发生的相关性，预测远期疗效。

疗效评价 72周时，HBV DNA低于检测下限并HBeAg消失或血清学转换为有效，否则为无效，72周内再次出现HBV DNA高于检测下限为病毒学突破

统计学方法 应用SPSS 13.0软件分析，计量资料以 ± s表示，组间采用t检验进行比较，P < 0.05为差异有统计学意义。

结果：拉米夫定组、恩替卡韦组未见明显不良反应，替比夫定组有4例出现肌酸激酶增高，其中一例CK最高达1025u/L，均无明显肌肉酸痛，嘱其减少运动量并密切观察，未予停药， 2周后化验CK下降，之后定期检测CK未再出现明显增高情况。66例患者中有效25例，无效41例，24周内所有患者HBV DNA转阴，未发现有原发耐药病例，随访至104周，后期HBeAg变化不显著，病毒耐药病例未有增多。

3 讨论

在HBV感染的过程中，HBeAg是临床上表达病毒复制较实用的血清标志物，众所周知HBeAg阳性表示HBV复制活跃， HBeAg 定量与HBVDNA水平是一致的。（4-6）。但HBeAg合成和病毒复制途径是分离的，不参与HBV的包装、传染与复制（7_9），，核苷类似物抑制病毒复制不能直接影响HBeAg合成，但可减少前基因组RNA的转录，可能间接影响HBeAg合成，（10_13），在HBVDNA阴转后，可以通过观察HBeAg 的变化来判断核苷类似物的疗效，两者互相补充[14-15]。我们发现，在应用核苷类似物治疗过程中，15例患者治疗早期出现谷丙转氨酶增高的情况，在治疗4周后就出现HBV DNA阴转 ，25例有效病例12周、24周HBeAg变化及HBVDNA变化均较明显，与无效组比较有统计学意义，并且在72周时 10例发生HBeAg血清学转换的病例均为出现谷丙转氨酶增高的病例。这种现象说明早期HBVDNA阴转及早期HBeAg下降对将来出现HBeAg 血清学转换有预测意义，对于24周内HBeAg变化不明显的病例应及早采取措施，且谷丙转氨酶增高说明核苷类似物有部分免疫调节作用，是否可以成为成为预测疗效的一个指标，需要更多的病例进行论证。分析发生病毒学突破的8例患者，拉米夫定组5例高于替比夫定组3例，恩替卡韦2年内未发生耐药，这一现象与既往研究的结论一致[16]，这8例的HBeAg、HBV DNA基线均处于较高水平，HBV DNA虽然 在治疗24周时低于检测下限，但治疗过程中HBeAg持续阳性，HBeAg 定量无变化，有3例出现HBeAg增高的趋势，最后出现耐药，由此我们可以的推断，若应用核苷类似物治疗过程中，即使24周HBV DNA低于检测下限，若HBeAg无下降，也应警惕耐药的发生，特别是对于HBeAg升高的病例需及早调整方案。

综上所述，对于应用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦治疗的患者可以以早期HBeAg定量的下降作为预测远期疗效的指标，对于HBeAg变化不明显者可以提前调整治疗方案，提高治疗应答率，减少耐药病例的发生。

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基金项目：

2012年度衡水市科学基础研究与发展指导计划项目（No：12028Z）

通讯作者：

李勤英 ，女，43岁，本科，副主任医师。