增生性瘢痕的激光治疗进展

徐阳 杨蓉娅

瘢痕是机体组织受到创伤后异常修复的结果，在愈合过程中组织过度增生，就会形成增生性瘢痕（hypertrophic scar，HS）[1]。增生性瘢痕发生率高，常发生于手术、外伤、烧伤及炎症后，即使技术很熟练的手术和伤口护理也很难避免其发生。在瘢痕成熟和治疗的漫长时间里，数以百万的患者承受着持续的症状和功能障碍，对患者的心理、生理危害很大。既往的治疗方法有瘢痕内注射、压迫疗法、抗肿瘤药物治疗、细胞因子相关治疗、硅树脂凝胶覆盖、冷冻疗法、放射疗法、手术修复等[2-6]，但效果都不尽人意，因此增生性瘢痕仍是治疗学上的难题。

激光技术的发展，为增生性瘢痕提供了能够在功能、症状和美观上改善的新选择，激光治疗增生性瘢痕已有近30年的历史，各种波长的激光被越来越多的投入使用。最初应用传统的CO2或 Er:YAG激光治疗成熟的增生性瘢痕，其复发率与瘢痕疙瘩切除的复发率接近，达到90%或更高。因此，应该避免单独应用这种方法去除瘢痕[7-10]。目前研究和应用较多的有脉冲染料激光、点阵激光、光动力疗法、强脉冲光等，现就增生性瘢痕的激光治疗进展综述如下。

1脉冲染料激光

脉冲染料激光（pulsed dye laser,PDL）是一种血管特异性激光，通过对瘢痕血管的作用达到抑制和治疗瘢痕的作用，曾被认为是最有希望的激光治疗方法［11］。基于选择性光热解原理的585、595nm波长的脉冲染料激光是目前公认的增生性瘢痕的激光治疗标准[12-13]。 1996年，ALSTER最先报道了应用脉冲染料激光治疗严重的增生性瘢痕，治疗2次后使手术和创伤后瘢痕在红斑、高度、瘙痒和疼痛上得到改善。在观察22例受试者面部半侧脸双盲设计的临床试验中，将非剥脱激光成功应用于面部增生性红斑痤疮瘢痕。应用585 nm的脉冲染料激光（PDL），平均 6.5J/cm2的能量密度（0.45ms脉宽，7mm光斑）进行1～2次瘢痕治疗。结果1次治疗后6周平均临床症状明显改善为67.5%，瘢痕性红斑激光照射后变得不明显，其程度和从正常皮肤得到读数没有明显的差异[14]。Kono等［15］对13例曾经保守治疗（加压治疗、局部激素注射治疗等）无效的增生性瘢痕患者皮损行脉冲染料激光治疗， 随访3个月，皮损韧性及质地有明显改善，红斑减轻，临床有效率为 84%。激光治疗同时辅助应用病灶内注射类固醇或氟尿嘧啶已经被证实对增生性瘢痕有更大的好处[16-17]。PDL照射后立即进行糖皮质类固醇病灶内注射（20mg/mL的去炎松）更容易被传递进去，因为激光照射瘢痕变得水肿，使针穿透更容易。另外，当皮质类固醇注射在激光照射之前进行，皮肤苍白、表面发灰具有潜在减少针对血管特异性照射靶基的作用。PDL发挥其对瘢痕作用的确切机制并没有达成共识，已经证实PDL降低转化生长因子-β的表达，成纤维细胞增殖和III型胶原蛋白的沉积[18]。其他可能机制的解释包括血管系统的选择性光热作用[19]释放肥大细胞成分（如组胺和白细胞介素）可能影响胶原代谢[12]，和胶原纤维加热和二硫键断裂随后的胶原重塑[20]。

PDL治疗最常见的副作用是术后紫癜，这往往持续数天。脉冲持续时间小于6ms，几乎肯定会损伤皮肤。治疗后皮肤也可能发生水肿，但通常在48h内消退。手术后前几天外用药膏可以保护皮肤，为了减少色素改变的风险提倡严格避光，术后色素沉着的报道有不同频率的发生（1%～24%）[21]。如果出现皮肤变黑，应暂停进一步的激光治疗，直至色素沉着消失，以减少皮肤黑素干扰激光能量穿透的风险。外用漂白剂（如氢醌或曲酸）可以加速色素的消退。

2点阵激光

点阵激光是近10年发展起来的，其治疗原理点阵式光热作用(fractional photothermolysis， FP) 理论由美国哈佛大学激光医学专家 Manstein 于2004 年发表的，传统激光的目标是皮肤病变全部面积的片状热损伤,而点阵激光治疗的是小部分皮肤而导致三维的热损伤区域， 称为微治疗区( microscopic treatment zones， MTZs),每个MTZ周围形成环形组织凝固带或热损伤带，为未损伤的正常组织通过周围存在的细胞迁移使表皮细胞迅速修复，减少休工期，因此命名为点阵[22]。点阵激光分为剥脱性和非剥脱性两种类型。两种类型激光都可以通过选择能量参数和每个热损伤治疗区的密度参数,使每个治疗区约有 3%～40%的皮肤被MTZs覆盖，直径通常小于400um，能渗透入皮肤不同深度。这种技术一经推出，很快得到世界各地专家的认可并迅速应用于临床，主要被应用于美容学适应证,如减轻皱纹[22-23]。然而，越来越多的证据显示点阵激光对身体任何部位的创伤性瘢痕的功能改善和美学修复是一种治疗选择[24-27]。激光治疗后瘢痕的柔韧性改善明显，在血管和色素沉着方面改善不明显[28]。Er：YAG激光器与CO2激光的组织反应不同， Er：YAG激光被水吸收更多，因此，它与CO2激光相比剥脱同时产生的热损伤更少,CO2激光有更深的穿透深度和更大的热损伤能产生更积极的治疗，导致真皮重塑更强[29-30]。但仍需要进行大样本研究来验证这一结论。

Er：YAG点阵激光和非剥脱性1550nm点阵激光对增生性瘢痕的有效性也已被证实[31]。非剥脱点阵激光（NAFL）疗法是一种非侵入性程序，已被建议作为增生性瘢痕的一种治疗选择，有研究证实非剥脱点阵激光治疗增生性瘢痕，在色素和瘢痕厚度上得到改善，同时缩短休工期，减轻副作用[32-34]。在一个将皮损分为两部分设计和结果单盲评价的个体的随机对照试验中18例患者每隔1个月接受4次非剥脱点阵激光治疗。该研究无法证实1540nm的非剥脱点阵激光治疗增生性瘢痕的临床疗效，但治疗是安全的，且患者自我评价认为治疗后的部分整体外观有改善[35]。另一个低偏倚风险的RCT 研究证实了1540nm非剥脱点阵激光治疗后瘢痕得到中度改善[36]。

点阵激光通过治疗参数设置造成不同深度的剥脱区。这种独特的点阵损伤引起了包括热休克蛋白和其他因子分子水平的级联反应，导致迅速的愈合反应和胶原新生时间延长引起随后的胶原重塑[37]。剥脱性点阵激光治疗引起改善的机制可能包括一部分纤维瘢痕的去除和胶原结构和成分的相对正常化[38]。Ozog[39]利用点阵CO2激光治疗成熟烧伤瘢痕，受试者接受3次点阵CO2激光治疗后外观得到改善，并且治疗后胶原结构明显改善，Ⅲ型胶原表达增高，I型胶原表达的减少。I型和Ⅲ型前胶原mRNA水平治疗后有明显下调，但I型和Ⅲ型前胶原mRNA的比率没有变化。治疗后MMP-1的表达明显上调，而TGF-β2，TGF-β3和 bFGF 水平明显下调[40]。

3激光联合药物治疗

剥脱性点阵激光在皮肤上造成不同深度的剥脱性损伤带，随后引起伤口的愈合和胶原重塑反应。最近的报道提示这些剥脱性损伤带也可以被用于手术后即刻提高药物和其他物质的传送。联合剥脱性点阵激光辅助药物递送有可能提供了一种挑战增生性瘢痕和限制皮肤瘢痕的高效、安全和有效的联合治疗方法[40-43]。

任何药物成分的有效表皮递送需要穿透表皮的能力。点阵激光创造了精确、均匀的柱状汽化组织带，它在理论上可以有助于促进药物穿过表皮屏障的递送。Haedersdal等在一个动物试验中论证了这一概念。他们注意到剥脱性点阵激光治疗后外用甲基5-氨基酮戊酸的吸收更强，且可以从激光产生的渠道径向扩散到周围的真皮层[41]。点阵激光的皮肤预处理已经在体内和体外实验中均被证实是辅助的透皮给药途径，通过点阵铒激光预处理家猪模型给予脂肪来源干细胞能够达到靶组织[44]。Waibel等对15个源于烧伤、手术或各种外伤的增生性瘢痕患者进行3～5次间隔2～3个月的治疗。剥脱性点阵激光术后即刻表面应用浓度为10或20mg/ml曲安奈德悬液治疗。利用改良的曼彻斯特四分位数评分法评价皮肤颜色、增生程度、质地和整体改观上的作用，结果瘢痕整体外观及皮肤质地改善明显同时，皮肤颜色也有轻度改善[45]。该方法在伤口愈合中的作用也得到了初步的验证，有学者利用剥脱性点阵CO2激光换肤结合自体富含血小板的血浆能加速创面愈合和减少红斑反应[46]。

激光强度和它的光斑大小，在控制药物的经皮递送中起重要作用，激光能量越高，亲水性药物的渗透增加。皮肤角质层可以被Er：YAG激光部分剥脱，角质层的屏障功能也可以通过强度较低的激光来调节，而不会影响表皮/真皮的活性和结构。然而，通过激光处理可造成表皮/真皮超微结构改变。Er：YAG激光是用于增强亲脂性和亲水性药物透皮吸收的好方法，它能够精确地控制角质层的去除，而这种剥脱的角质层可以恢复到正常状态[47]。另有学者将Er：YAG激光分别造成500、250、50、和25μm的剥脱深度后，利多卡因及其代谢产物在血清中被检出。利多卡因的峰值水平随剥脱深度的增加而显著升高[43]。

激光辅助透皮给药潜在的好处在于它是一种简单的、成本-效益高的方法，即联合了两个有价值的瘢痕治疗方法且可能创造了一种有协同作用的治疗反应。这种方法将来可能应用于伤口愈合或广泛的美容适应证。但仍需要进一步研究确定这种方法应用药物的数量、剂型，应用的最好方式和透皮给药在伤口愈合上的效果。

4其他激光

1064nm Nd:YAG 激光也作为一种有希望的改善瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的方式被提出来[48]。潜在的机制可能与PDL相似。然而，Nd:YAG 激光能够比PDL达到更深的位置，它治疗厚的瘢痕疙瘩的能力也有限，因为瘢痕厚度降低了效力。强脉冲光(intense pulsed light, IPL)治疗增生性瘢痕的应用及研究较少，其机理是依据选择性光热作用原理，通过对血管的封闭和胶原的损伤再生机制而对早期充血的增生性瘢痕有较好疗效[49]。PDT治疗被广泛应用于基底细胞癌，光化性角化病和Bowen's病。最近，PDT被提出应用于瘢痕疙瘩的治疗，能有效减少瘙痒和疼痛，增加瘢痕的柔软性。其可能的潜在治疗机制目前还不明确。有学者认为光动力反应产生活性氧，它导致细胞凋亡，细胞膜和线粒体的破坏，激活各种信号因子如肿瘤坏死因子-α[50]。PDT被证实减少I 型胶原的合成和体外成纤维细胞的增殖，可能是引起临床改善的原因[51]。

5小结

手术或创伤后的瘢痕形成是难以预见的，医生和患者都高度关注如何将瘢痕最小化。临床上对瘢痕的微小改善都是有意义的。目前，关于激光对增生性瘢痕防治的作用机制研究还十分有限，多数研究仅限于对临床疗效的观察，少数研究探讨了激光对细胞外基质及少数细胞因子的影响，未能阐明其确切作用机制。激光辅助药物递送是一种新兴的方法，如何将激光和疗效确切的药物结合增强其疗效有可能为增生性瘢痕的治疗带来突破性进展。因此，未来对此方法进行科学设计的深入研究是必要的。

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[收稿日期]2014-02-20[修回日期]2014-03-14

编辑/李阳利