46例抗结核药物导致肝功能损害的临床分析

苏伟明 伍定辉 裴新亚

【摘 要】目的：分析抗结核药物所致药物性肝损害的临床资料，探讨抗结核药物造成肝功能损害的临床特点。方法：分析2011年1月——2012年1月我院所收治356例肺结核患者行抗结核药物治疗时出现的46例肝功能损害患者的临床资料分析。结果：356例患者中，乙肝表面抗原（HBsAg）阳性患者36例（10.11%，36/356），发生19例（52.78%，19/36）肝功能受损，明显高于乙肝表面抗原阴性患者8.43%（27/320）；46例肝功能损害患者中，经保肝治疗后，肝功能恢复正常，继续采用原方案抗结核治疗37例（80.43%，37/46），更改抗結核治疗方案6例（13.04%，6/46），停用抗结核药物治疗2例（4.34%，2/46），出现重度肝功能损害，诱发肝功能衰竭导致死亡1例（2.78%，1/46）。结论：肺结核患者在接受抗结核药物治疗过程中，HBsAg阳性患者更易出现肝功能损害，应选择对肝功能影响较小的药物，治疗过程中应定期随访肝功能指标，以及时发现药物性肝炎的发生，尽早给予干预，避免重症肝损害及死亡病例的发生。

【关键词】肺结核；抗结核药物；肝功能损害；乙肝表面抗原阳性

【中图分类号】R743.33 【文献标识码】A 【文章编号】004-7484（2014）04-2606-02

Clinical analysis of 46 cases of anti tuberculosis drugs cause liver damage

SU Wei-ming，WU Ding-hui，PEI Xin-ya

（Dempartment of Pulmonary Medicine，the First Hospital of Xiamen University.Xiamen Fujian，361003China）

【Abstract】Objective Analysis of the clinical data of antituberculosis drugs induced hepatitis，clinical features of anti tuberculosis drugs caused liver function damage.Methods Analysis of 46 cases of liver function damage of anti tuberculosis drugs in 2011 January -- 2012 of January in our hospital treated 356 cases of pulmonary tuberculosis patients with anti tuberculosis drugs appear when the analysis of clinical data of patients with.Clinical data of drug induced hepatitis，clinical features of anti tuberculosis drugs caused liver function damage.Results Analysis of 2011 January -- 2012 January in our hospital treated 356 cases of pulmonary tuberculosis patients with anti tuberculosis drugs in the treatment of 46 cases occurred in 356 patients，the hepatitis B surface antigen（HBsAg）in 36 cases of positive patients（10.11%，36 / 356），19 cases（52.78%，19 / 36）impaired liver function，obviously more than 8.43% hepatitis B surface antigen negative patients（27 / 320）；46 cases of liver function damage in patients with liver，the after treatment，liver function returned to normal，continue to use the original scheme of anti tuberculosis treatment in 37 cases（80.43%，37 / 46），change the anti tuberculosis treatment in 6 cases（13.04%，6 / 46），disable the anti tuberculosis drug treatment in 2 cases（4.34%，2 / 46），severe liver function damage，failure in liver induced death in 1 cases（2.78%，1 / 46）.Analysis of liver damage in patients with clinical data.Clinical data of drug induced hepatitis，clinical features of anti tuberculosis drugs caused liver function damage.Conclusions Pulmonary tuberculosis in patients receiving anti TB drugs during the treatment，HBsAg positive patients were more prone to liver function damage，should choose the smaller drug effects on liver function，liver function should be index followed up regularly in the course of treatment，drug hepatitis occurred when found and，given early intervention，to avoid the occurrence of severe liver damage and death cases the.

【key words】Pulmonary tuberculosis；Anti tuberculosis drugs；Liver function damage；Hepatitis B surface antigen positive

肺结核是由结核分枝杆菌引发的肺部感染性疾病，是严重威胁人类健康的疾病，其传染源主要是排菌的肺结核患者，通过呼吸道传播。健康人感染结核菌并不一定发病，只有在机体免疫力下降时才发病。世界卫生组织（WHO）统计表明，全世界每年发生结核病800～1000万，每年约有300万人死于结核病，是造成死亡人数最多的单一传染病1。1993年WHO宣布“全球结核病紧急状态”，认为结核病已成为全世界重要的公共卫生问题，我国是世界上结核疫情最严重的国家之一。近年来，结核病的发病率、死亡率均有上升趋势，抗结核药物仍是目前治疗肺结核最有效的方法，抗结核药物有不同程度的肝功能损害，随着医学检验技术的不断发展，其重要性及危害性已被广大临床医务工作者所重视，其中以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺所致肝功能损害最为常见。随诊结核病发病率及乙型肝炎发病率的不断增长，抗结核药物所致肝功能损害的发病率也呈上升趋势2。现将我院近1年来收治356例肺结核患者接受抗结核药物治疗后，出现46例肝功能损害的情况进行分析，以进一步探讨其影响因素，在临床治疗过程中提高警惕性。

1 资料与方法

1.1 一般临床资料

我院2011年1月——2012年1月共收治肺结核患者356例（其中HBsAg阳性患者36例），所有患者均符合肺结核诊断标准，且均按要求接受抗结核药物治疗，出现肝功能损害46例，（男32例，女14例），年龄18-74岁，平均46岁，其中19例（5.33%，19/356）来自HBsAg阳性患者，在HBsAg阳性患者占52.78%。

所有患者抗结核治疗前查肝功能均正常，且36例HBsAg阳性患者血HBV-DNA均正常，且无肝病的症状和体征，同时46例肝功能损害无酒精性肝病、脂肪肝及自身免疫性肝病。抗结核药物治疗均采用一线标准方案HRZE（异烟肼0.3-0.4qd，利福平0.45qd，乙胺丁醇0.75qd，吡嗪酰胺0.5tid），用药前两个月，每2周复查一次肝功能，2月后每月复查一次肝功能。

采用查阅病例的方法，肝功能检查等均采用酶学法。

1.2 诊断及分级标准

1.2.1 抗结核药物所致肝功能损害的诊断标准：

1.2.1.1 服药开始后5-90天及离最后一次用药15天之内，出现肝功能障碍；

1.2.1.2 首发症状主要为发热、皮疹、皮肤搔痒和黄疸等；

1.2.1.3 发病初期外周血嗜酸性粒细胞上升（达6%以上）或白细胞增加；

1.2.1.4 药物敏感试验（淋巴细胞培养、皮肤试验）为阳性，血清中有自身抗体；

1.2.1.5 偶然再次用药时可再引起肝病。具有1.2.1.1、1.2.1.4或1.2.1.1、1.2.1.5者可确诊；具有1.2.1.1、1.2.1.2或1.2.1.1、1.2.1.3可拟诊3。

1.2.2 肝功能损害的分级标准：

1.2.2.1 轻度：ALT升高≤正常上限值3倍，或者胆红素升高≤正常上限值2倍；

1.2.2.2 中度：ALT升高为正常上限值3-10倍，或者胆红素升高为正常上限值2-5倍；

1.2.2.3 重度：ALT>正常上限值10倍，或者胆红素>正常上限值5倍4。

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件分析，组间比较采用2检验。

2 结果

2.1 肝功能损害情况 356例肺结核患者，经抗结核药物治疗后，发生肝功能损害46例，占12.92%。其中轻度37例（80.43%），中度8例（17.39%），重度1例（2.17%）。主要症状：厌食32例（69.57%），恶心26例（56.52%），乏力12例（26.09%），发热6例（13.04%），无自觉症状4例（8.70%）。主要体征：皮肤巩膜黄染26例（56.52%），肝肿大8例（17.39%），脾肿大3例（6.52%），皮疹5例（10.87%），出血倾向0例（0%）。

2.2 肝功能损害发生时间 肝功能损害发生时间在抗结核治疗2周内5例，占10.87%，2周-2个月以内的有38例，占82.61%，2个月以上的3例，占6.52%。

2.3 肝功能损害与HBsAg阳性的关系 356例患者中，HBsAg阳性者36例，抗结核治疗后，出现肝功能损害19例，见表1。提示HBsAg阳性的患者抗结核治疗过程中发生肝功能损害的可能性明显高于HbsAg阴性的患者（P<0.05）。

2.4 治疗及转归

46例肝功能损害患者中，37例（占80.43%）经保肝治疗后，肝功能在2周内恢复正常，继续原方案抗结核药物治疗，同时配合保肝治疗，未再出现肝功能损害；6例（占13.04%）更改抗结核方案；2例（占4.34%）停用抗结核药物治疗；1例（占2.78%）出现肝功能衰竭，转感染科后死亡。

3 讨论

抗结核药物不良反应按性质可分为：毒性反应和过敏反应，联合用药不良反应明显增加，有基础肝病时药物性肝损害发生率更高5。异烟肼在体内主要经过乙酰化方式代谢，在慢性乙酰化患者中，肝脏中N-乙酰转移酶（NAT2）活性低，因此在具有慢乙酰化遺传素质的患者中，应用异烟肼后出现毒性反应的几率更高于快乙酰化者，74.4%的中国人为快乙酰化者。异烟肼所致肝功能损害多出现在用药的前1-3月内，主要原因为异烟肼在代谢中产生的单乙酰肼与肝细胞内大分子共价结合、造成肝细胞坏死，大部分患者表现为一过性转氨酶升高和（或）伴有黄疸。利福平所致肝功能损害多发生在用药前1-2月内，主要是因为利福平作为半抗原与肝细胞某些成分发生免疫复合物反应而引起，也可干扰胆红素排泄而引起黄疸，与异烟肼联合应用增加或加重异烟肼肝毒性1。

在本治疗中，356例患者经抗结核药物治疗后，46例出现肝功能损害，其中36例HBsAg阳性患者中，19例经抗结核药物治疗后出现肝功能损害，发生率达52.78%，明显高于HBsAg阴性患者。因此在进行抗结核药物治疗前，应常规进行肝炎病原学检测，并常规行肝功能检查，在抗结核治疗过程中，定期随访肝功能情况，以及时发现药物性肝损害的发生，尽早给予干预，避免重症肝损害及死亡病例的发生。

对肝硬化失代偿期以及重症疾病合并肺结核的患者在配合保肝治疗时，应采用对肝脏无毒性作用的抗结核药物进行治疗，治疗中更需密切监测肝功能情况，尽早发现肝功能损害，及时处理，以保证患者能够顺利完成整个抗结核药物治疗疗程。

参考文献：

1马玙，朱莉贞，潘毓萱.结核病学M.第1版，北京：人民卫生出版社，2006：564-568

2蒋丽芳.抗结核板式组合药物致肝功能损害166例临床分析J.抗感染药学，2009，6（4）：287-289.

3陈灏珠.实用内科学M.人民卫生出版社，2004：1863-1865.

4彭文伟.传染病学M.第6版，北京：人民卫生出版社，2003：35-40.

5彭卫生，王英年.新编结核病学M.第2版，北京：中国医药科技出版社，2003：468-471.