大黄素用于牙周病防治的研究进展

詹葆平　管静　余熊然　李升

摘 要：大黄素对牙周病的防治取决其多方面的作用，主要包括抗氧化作用、免疫抑制作用、对骨组织代谢的调节作用等，该文分别从这些方面阐述大黄素用于牙周病防治的作用机理及其研究进展。结果表明大黄素在延缓牙槽骨、牙周组织破坏的同时对恢复牙周健康有一定效果。

关键词：大黄素 牙周炎 预防 治疗 中医药

中图分类号：R276.8 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2014）09（c）-0212-02

大黄素（emodin，EMO）为蒽衍生物中分布最广泛的单蒽核类1，8-二羟基蒽醌衍生物，是中药大黄的主要有效成分，具有抗菌、抗炎、保护肝肾、利胆、促进胃肠蠕动、扩张血管及利尿等多种作用。牙周病是以菌斑微生物为始动因子的多因素慢性疾病，而大量研究结果表明，大黄素对多种致病菌具有抑制作用，使大黄素用于牙周病的治疗成为可能。该文对大黄素用于牙周病治疗的研究进展作一综述。

1 大黄素的抗氧化作用

牙周炎活动期，吞噬细胞产生作用时，产生呼吸爆发现象，氧自由基不仅直接攻击牙周组织细胞中脂肪酸、蛋白质、核酸等，导致牙周组织结构破坏，它还作为间接细胞信使，介导牙周炎症性反应，加重了牙周组织的损伤作用[1]。牙周炎的发生在一定程度上是自由基产生与清除动态平衡失调而致的损伤。有实验证实牙周炎症时，超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）活性会下降，而丙二醛（MDA）含量会升高，MDA的量可反映机体内脂质过氧化的程度，间接反映出细胞损伤的程度；SOD能清除O2，保护细胞免受损伤。在牙周炎活动期，局部组织产生大量自由基，由于强氧化作用损伤SOD活性或由于生成增多，使SOD消耗增加，因而SOD活性下降。GSH-Px的主要功能是清除各种生物大分子的过氧化物[2]。

郭阳等[3]通过探讨大黄素对实验性牙周炎大鼠牙周组织的抗氧化作用得出：大黄素能显著提高SOD活力，降低血清中MDA含量，并增加GSH-Px活力，从而起到清除自由基的作用。也有些研究人员认为大黄素的结构特点是属醌类物质且为有效的电子受体，有可能在细胞内与分子氧相互作用并产生超氧负离子从而具有抗氧化作用[4]。目前，大黄素到底以何种方式发挥其抗氧化作用，尚不明确，但大黄素有一定的抗氧化能力已得到证实。另外，在对大黄中大黄酸、芦荟大黄素、大黄素、大黄素甲醚和大黄酚这五种成分超氧阴离子自由基清除作用进行的ESR检测实验中发现，这五种成分均具有清除氧自由基的能力：大黄酸>大黄酚>大黄素>大黄素甲醚>芦荟大黄索，其中大黄素具有较好的清除自由基能力，并且它对超氧阴离子自由基的清除率与浓度呈量效关系[5]。所以，可以确定的是大黄素的抗氧化作用，对恢复牙周组织健康有一定效果。

2 大黄素的免疫抑制作用

牙周炎致病厌氧菌的抗原作用于牙周组织中的单核巨噬细胞，可分泌出多种细胞因子，包括多种白介素、肿瘤坏死因子（TNF-α）和肝细胞生长因子（HGF）[6]。

2.1 对白介素的免疫作用

IL-1是人体内非常活跃的促炎细胞因子，可刺激内皮细胞和白细胞释放一系列炎性介质，由此引发局部组织或全身的炎症反应。在牙周软组织中发生炎症时，IL-1β通过人牙周成纤维细胞直接参与局部的免疫反应，增加对脂多糖（LPS）的敏感[7]。而IL-1β产生于牙周炎症和组织破坏的过程中，随着牙周病病原体的出现，进而加重了牙周病的致病负担。有研究显示，大黄素可能通过降低TNF-α和IL-1β等炎性因子的产生，从而阻断了炎症介质的级联反应，抑制了炎症反应，从而减轻了胰腺损伤[8]。

IL-6、IL-10是近年来发现的一种有广泛免疫效应的细胞因子。IL-10主要由II型辅助细胞（Th2）分泌，也可由单核-巨噬细胞、肥大细胞、肝细胞及多种肿瘤细胞所分泌，它具有抑制Th1细胞合成细胞因子作用。且当血清中IL-10水平升高的同时，可伴有IL-2，IL-4的降低。当细胞免疫能力减弱，出现炎症反应时，内源性或外源性给予IL-10具有抗感染和免疫抑制作用[9]。周黎明等通过研究大黄素减轻急性坏死型胰腺炎大鼠全身炎症反应时的多器官损伤的机制，表明大黄素具有负性调节细胞因子IL-10表达的作用[10]。IL-6通过加重炎症反应、减弱牙周组织的修复能力和破坏牙槽骨，参与牙周炎炎症局部的产生已得到证实。孙庆顺等[11]观察中药大黄素对牙周炎大鼠牙龈组织IL-6的影响发现：大黄素可通过下调炎症局部的IL-6浓度而改善牙周状况。杜建东等[12]通过研究牙周炎大鼠牙周组织中骨钙素（BGP）、白介素6（IL-6）水平的变化，实验数据为：大黄素治疗组大鼠牙周组织中BGP的含量在实验的各阶段均高于对照组（P<0.05），并且IL-6的含量在大黄素治疗第3周后开始低于对照组（P<0.05）。该结果表明大黄素具有抗菌消炎、免疫调节和促进骨形成等作用。综上，大黄素对白介素的免疫调节促进了牙周组织形成，也抑制了炎性反应，对牙周病的治疗具有重要意义。

另外，有学者为了进一步研究大黄素对淋巴细胞活化的作用，通过检测大黄素对体外培养的人淋巴细胞IL-2和IL-4分泌情况的影响，观察大黄素是否能够对Th1 /Th2平衡产生影响，并以此发挥其免疫抑制作用。结果表明，在3×10-6～3×10- 5mol/L的浓度范围内，随着大黄素浓度的增加，培养液上清中IL-2的浓度相应减低，同时伴有IL-4的浓度的升高，表现出Th1型细胞因子分泌减弱，而Th2型细胞因子相对增加的趋势，Th1/Th2平衡向Th2方向偏移。而且这种趋势与细胞培养上清液中大黄素的浓度成量效依赖关系。提示在体外实验中大黄素可能通过减少IL-2的分泌，增加IL-4的分泌，影响了Th1和Th2型细胞因子间的平衡，表现出一定的免疫抑制作用[13]。

2.2 对肿瘤坏死因子的作用

TNF-α是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生的一种低分子量的蛋白质，出现在炎症活动的早期，在机体的细胞功能调节、免疫等过程中起着重要作用。曹丽芳等[14]通过探讨慢性牙周炎患者龈沟液TNF-α水平变化及其牙周指标相关性。用酶联免疫测定患有慢性牙周炎的20个牙位和牙周健康的20个牙位的龈沟液中TNF-α水平，并记录相关临床指标。结果显示慢性牙周炎患牙龈沟液中TNF-α水平明显高于健康对照组，并且龈沟液中TNF-α水平与牙周袋探诊深度（PD）、附着丧失（AL）水平均呈正相关关系。从而得出龈沟液中TNF-α水平与牙周组织的破坏和牙周病的严重程度有关。但是TNF-α在牙周病发生发展中的作用机制目前还不十分清楚，还有待进一步研究。陈亮等探讨大黄素（emodin）对脓毒症大鼠肿TNF-α、白细胞介素-1β（IL-1β）和核因子-κB（NF-κB）的影响，及其对急性肺损伤（ALI）的保护作用。得出结论：大黄素可抑制脓毒症大鼠NF-κB的活化及TNF-α、IL-1β的表达，对脓毒症大鼠的肺组织有保护作用[15]。综上，大黄素能抑制TNF-α的表达，从而改善牙周的患病情况。

2.3 对NO的免疫作用

NO是一种小分子自由基气体，它在体内具有双重作用，既是免疫系统发挥作用不可缺少的调节因子，又可由于过度产生导致组织损伤。适量浓度的一氧化氮对于维持口腔内正常菌群与宿主的共生关系及增强口腔和消化道抵抗病原微生物的能力均起到重要的作用。同时一氧化氮等免疫活性多肽对牙周局部微循环的调节，维持静脉血管张力及组织营养供给起着重要的作用。刘冰等[16]通过建立牙周炎动物模型，采用组织学，计量组织学观察及酶联免疫和硝酸还原酶检测法检测得出，牙周炎病变组织中NO的合成和分泌都有所增加并向外周血中扩展，且含量升高越明显表明细胞损伤越严重。但灌服大黄素之后，与牙周炎组相比，外周血和局部牙龈组织中NO的分泌量明显减少。另外，该研究表明，大黄素可以通过抑制炎性介质NO的释放，对牙周病的治疗发挥一定的作用。

2.4 对PGE2的作用

PGE2是牙周病病理过程中的一种重要炎症介质，在有炎症的牙龈组织和龈沟液中，PGE2显著增加。PGE2是一种重要的骨吸收刺激因子，能促进破骨细胞的形成，可增强破骨细胞前体的融合，从而使破骨细胞数量增加，促进骨的吸收。有研究显示LPS能够刺激牙龈成纤维细胞分泌PGE2[17]。王国芳等[18]以人牙龈成纤维细胞为模型，研究了淫羊藿苷、黄芩苷和大黄素对LPS刺激人牙龈成纤维细胞产生PGE2的影响。结果表明三种提取物均可抑制LPS刺激下人牙龈成纤维细胞中PGE2的产生。由此可得，大黄素对PGE2的抑制，有利于抑制牙槽骨的吸收，对治疗牙周病有一定的效果。

3 对骨组织代谢的调节作用

牙周炎是发生于牙周支持组织的慢性细菌感染性疾病，牙周附着丧失和牙槽骨吸收是其主要病理变化。刘冰[19]等通过实验得出当大鼠服用大黄素之后，都可有效阻止牙槽骨的吸收，并随着用药时间的延长，牙槽嵴及牙骨质表面可见成骨细胞和新生骨基质逐渐增多，牙槽嵴顶有层状骨质形成，并且用药组破骨细胞的个数明显少于牙周炎组。该实验证明大黄素能对抗牙周炎病变组织的退变，抑制破骨细胞，激活成骨细胞，延缓牙槽骨破坏吸收，促使新骨形成。

4 其他

人牙周膜成纤维细胞（PDLCs）是牙周韧带组织中的主要细胞，它参与调节牙周韧带组织的新陈代谢，形成胶原纤维、合成细胞外基质，与牙周病的发病和修复过程有密切关系。赵兵等[20]人采用四甲基偶氮唑盐比色法证实各浓度的大黄素壳聚糖水凝胶材料对牙周膜细胞均无毒性作用，而且对牙周膜细胞的增殖有明显的促进作用。田文彬等[21]通过探讨牙周炎患者局部应用大黄素温敏凝胶对其龈沟液中Ⅱ型胶原酶（COL-Ⅱ）活性的影响及其临床疗效.得出应用大黄素温敏凝胶作为牙周炎基础治疗的辅助疗法，能有效降低龈沟液中Ⅱ型胶原酶活性，从而有效阻止牙周组织的破坏。

5 结语

大黄素是中药大黄的主要有效单体，也存在于其它蓼科及豆科、鼠李科、百合科等药用植物中，是分布最广泛的一种蒽醌类物质。近年来，对其药理作用的研究越来越多。而牙周病是一种细菌感染，释放炎性因子，牙槽骨吸收等慢性多因素疾病。它可伴有牙龈充血肿胀、牙周袋形成、牙齿松动等一系列牙周组织遭破坏的症状，是成年人牙齿缺失的主要原因。从该综述可知大黄素通过抑菌，免疫抑制，调节骨组织代谢等药理作用在治疗牙周病方面有一定的疗效。因此，大黄素在治疗牙周病方面有很大的应用前景。

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