呼吸机致肺水肿损伤机制的研究进展

马明德

【摘 要】 背景：呼吸机致肺水肿损（机械通气致肺损伤VILI）的机制研究众多，传统认为生物学损伤为主要机制，机械性损伤为触发因素。VILI的致死因素之一就是肺水肿的发展或以全身炎症反应综合征及多器官功能衰竭而终结。目的：探讨肺水肿发生的机械损伤机制及其干预措施。 内容：现就生物学损伤及机械性损伤VILI肺水肿的发生机制的最新研究作一综述，以期预防肺水肿的发生，为临床麻醉及重症监过程中VILI致肺水肿的发生奠定理论基础。趋向：机械性损伤触发肺水肿的发生，做为机械通气诱发肺损伤的特殊感受器，研究综述了机械直接损伤，瞬时感受电位超家族介导机械刺激诱发神经元性炎症反应NI在肺水肿的发生中所起的闸门作用，阻断早期肺损伤的诱发因素对于围术期肺保护具有重要意义。

【关键词】 机械通气 呼吸机 肺损伤

【中图分类号】 R541.6+3 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-8801（2014）03-0398-01

机械通气作为一种治疗手段，在临床麻醉与重症监护中应用广泛。动物实验和临床均表明，机械通气本身可产生机械通气相关性肺损伤。有关机械通气致肺损伤的发生机制研究众多，高跨肺压被证实会导致肺超微结构的损伤，继发的肺内炎症反应及炎症介质的级联反应可扩大至全身，引起全身性炎症反应综合征，即生物学损伤可迅速波及全身，导致多脏器功能衰竭或死亡。

肺水肿是VILI肺损伤的主要表现。研究表明，干预肺水肿的发生可以明显降低VILI死亡率。近年来有关机械通气致肺水肿的发生机制，国内外研究认为生物学损伤固然重要，但机械性损伤是VILI水肿发生的重要原因，也是肺损伤发生的闸门，且肺损伤发生时相信神经反射的参与是触发肺水肿发生的起始因素，并导致不可逆发展为急性呼吸窘迫综合征，即神经源性炎症反应在机械通气致肺损伤发生过程中的作用。本文重点阐述探讨肺水肿发生的机械损伤机制及其干预措施，为临床麻醉及危重症患者呼吸机的使用奠定理论基础。

1 机制

机械力刺激所致肺损伤室，剪切力所致的直接作用发生较早，并由机械力感受器传导的生物学通路損伤机制的参与；而生物学损伤效应已被人们熟知，即炎性反应，炎性介质级联播散效应，作用到效应细胞内各种信号传导途径，参与基因的调控，诱导细胞凋亡，损伤。迁移或各种表型的改变，与机械性的损伤形成恶性循环，在vili致肺水肿及肺损伤的发生中发挥了重要的作用。

1.1 传统的肺损伤机制

传统的肺损伤机械认为生物学损伤是关键。中性粒细胞、肺上皮细胞参与肺损伤早期炎症介质的释放、炎细胞的趋化；一氧化氮、活性氧族可增加肺组织血管水通透性，诱发肺水肿的发生；磷酸肌醇3存在于中性粒细胞及肺组织内皮细胞，L等研究证实磷酸肌醇3参与了LILI肺水肿的发生；其机制于细胞内一氧化氮生成增多、环磷腺苷（CAMP）通路损伤有关；肺泡细胞膜上的小窝蛋白不仅参与胞内信号转导，且与一氧化氮合成酶结合，调整其活化状态，也参与肺水肿的发生。

1.2 机械性损伤

Vili容积伤及压力伤可以直接诱导肺你上皮细胞及内皮细胞死亡。肺维持正常的呼吸功能所需的潮气量在大鼠一般为6ml/kg-10ml/kg，大于此潮气量的气体在相同的时间内进入肺组织内引起的容积及压力的增大是对肺组织有损伤的。肺生理学认为，肺组织有一定的顺应性，及在一定弹性阻力范围内可以自由呼吸运动。分子血研究表明，肺泡上皮细胞膜及血管内皮细胞膜本身具有一定承受张力作用的弹性变化幅度，即当对细胞进行3%幅度的牵拉时，约相当于正常呼吸时肺泡上皮细胞扩张的幅度，细胞膜展开其表面的皱褶，以增加表面积，不会对细胞膜造成损伤，且这个变化幅度不超过自身胞膜表面积的3%-4%，牵张力大于此幅度，细胞将会发生应力衰竭，即细胞膜断裂，细胞内容物外流。机械力刺激作用直接作用于肺血管促使细胞内皮细胞死亡或凋亡，为各种炎症细胞的渗出或漏出做了准备，也为炎症反应的进一步扩大提供了条件。

1.2.1 屏障的破坏

VILI早期表现为肺泡通透性增加，肺水肿等改变；临床上表现为肺气肿交换功能障碍；呼吸衰竭，进而引发多器官功能障碍；因此，维持肺泡膜的完整及肺泡的正常通透性，可防止肺水肿的发生尤其科抑制或切断后续的肺损伤发展。

肺组织内血-气屏障的作用除了参与肺泡气体交换外，内皮细胞、底基膜，表面活性物质组成肺内强大的抗拉力环。维持肺泡的正常通透性主要是由肺血管内皮细胞和肺上皮细胞间的致密连接（TJ）和黏附连接。VILI首先就是机械力牵张攻破肺泡膜屏障，继发引起细胞损伤或生物学损伤，肺水由血管内转移到肺泡腔内，加重水肿的发生，因此肺泡屏障的完整对于肺组织内水平衡的维持具有重要意义。

1.2.2 机械力传导

近年来，有关研究机械牵张敏感的离子通道超家族，瞬时受体电位离子通道介导的机械通气致肺损伤的机制越来越多。TRPS有6大类，即瞬时受体电位通道C，瞬时受体电位通道V，瞬时受体电位M，瞬时受体电位通道P，瞬时受体电位通道ML，瞬时受体电位A。其中研究最多的为TRPV，hamanaka等研究TRPV4缺失小鼠在机械通气35cmH2O并没有触发肺水肿的发生，与9cmH2O机械通气小鼠肺组织病理学变化差异无统计学意义；银光显微镜下可以观察到正常表达TRPV小鼠肺组织在肺组织牵张过程有Ca内流，二TRPV4缺失小鼠ca内流不明显，推测TRPV4介导的肺血管通透性增加与通道开放，导致Ca内流引发的胞内一系列生物化学反应有关。

2 展望

综上所述，对VILI的发生机制传统的认识虽说是因高气道压/或高容量通气导致吸气末肺组织过度扩张，以及萎陷的肺泡随机械通气发生周期性复张和萎陷所致，同时在肺机械性损伤的基础上肺内炎性细胞聚集，炎性介质释放和炎性反应信号转导的改变进一步促进了呼吸相关肺损伤的发生和发展，早期机械牵张所致的肺损伤除机械性损伤外，还存在各种感受机械力刺激的信号转导途径的存在，导致早期炎症反应或早期肺泡膜结构环的器质性变化，进一步加重传统的炎症瀑布的爆发及肺水肿的发生。生物伤在VILI发生机制中作用固然重要，但是如果能遏制VILI的早期发生，阻断肺损伤由机械伤进展到生物伤，就能为机械通气致肺水肿的预防和治疗提出一种全新的方法。