西红花抗肿瘤作用的研究进展

胡江宁等

摘要 癌症明显影响人类的平均寿命和生活质量，而从蔬菜、草药和香料中提取的天然物质可能有助于预防或治疗多种癌症。西红花具有多种活性成分，具有明显的抗肿瘤潜力，民间中医已将其广泛用于治疗很多疾病。该文通过查阅知网、PubMed和SciFinder中相关文献和资料，获得西红花试验数据，并进行归纳总结，着重介绍了西红花及其主要成分，并对国内外大量的体内、体外试验的研究进展进行综述，发现藏红花具有清除自由基和抗肿瘤活性，并在体外和体内模型中均具有明显的抗肿瘤作用。基于当前数据表明，西红花可被视为有潜力的候选临床抗癌药物。

关键词 癌症；西红花（Saffron）；化学治疗；活性成分

中图分类号 S567 文献标识码 A 文章编号 0517-6611（2014）03-00699-03

Abstract Cancer diseases significantly influence human life expectancy and quality. Some natural material， extracted from vegetables， herbs or spices， can prevent or even treat a variety of cancers. Crocus sativus contains some active ingredients， which have been widely used to treat many diseases in folk. The recently studies show that it has significant anti-tumor potential. Crocus sativus and its main ingredients were summarized， and many experiments in vivo or vitro were reviewed to demonstrate its anti-tumor activity. The experimental data of Crocus sativus were found from CNKI， PubMed or SciFinder， and then were summarized. Crocus sativus can clear free radicals and anti-tumor activity in vitro or vivo models. Based on these data， Crocus sativus can be regarded as a potential anti-cancer drug candidate.

Key words Cancer； Crocus sativus； Chemotherapy； Active ingredients

恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病之一，其死亡率一直处于各种疾病的前列，每年夺走千百万人的生命。癌症早期难以检测，能够进行有效手术治疗的患者比重较低，多数患者仍需以其他方式治疗，如放疗和化疗[1]。在多数情况下，因自身的副作用严重，并且治疗费用高昂，放疗和化疗无法达到满意的疗效。至目前为止，癌症尚无理想的预防和治疗方法。

越来越多的研究表明，预防或治疗癌症可能要通过多种合适的药物相结合的办法，其中包括合成药物或天然药物等。多项研究显示，植物如蔬菜、香料和药材，成为预防和治疗癌症的新药研发的热点方向之一[2]。相比传统的癌症疗法和化学药物，天然药物具有更多的优势，包括毒性极低、价格低廉等。2010年，Yun等研究发现，长期食用某些植物，如高丽参，会降低癌症的发病率；另外，试验研究也已证明人参的抗癌作用[3]。所以，开发安全、有效的抗癌疗法，探求新天然药物的抗癌作用势在必行。

西红花（Saffron）属鸢尾科（Iridaceae）番红花属（Crocus）多年生球茎草本植物西紅花（Crocus sativus L.）的干燥柱头，又名藏红花、番红花。目前，番红花的主产地在希腊、西班牙和伊朗等，我国只有少量栽培。西红花用途广泛，在西班牙、法国等欧洲国家是必不可少的食品香料；在我国西红花是极为珍贵的药材，明朝李时珍《本草纲目》记载：“番红花，出西番回回地面及天方国，即彼地红蓝花也。元时，以入食馔用”。同时，西红花还是名贵观赏花卉[4-5]。

研究发现，西红花可减轻动脉粥样硬化斑块的形成、减低胆固醇，促进脂肪代谢，从而达到降血脂的效果；对氧自由基有抑制作用，从而达到抗氧化的作用；还有兴奋子宫、活血止血、抗肾炎、促进视网膜动脉血流量等功能。近年来，西红花广泛用于治疗冠心病、心绞痛以及血栓闭塞性脉管炎等疾病，而且对高血压、高血糖和高血脂具有非常好的调节效果，对心血管疾病具有明显的预防和治疗的作用[6-7]。西红花良好的药理活性使其成为医药研究的热点之一。笔者针对西红花抗肿瘤作用进行综述，现报道如下。

1 西红花的主要活性成分研究

西红花主要通过波斯地中海传入印度、西藏和中国其他地区。由于西红花的广泛医疗用途，研究者对其活性成分和生化性质进行了深入研究。目前，多种植物活性成分已经被分离出来，主要活性成分有水溶性西红花酸（crocetin）及其糖苷西红花素（crocin）。西红花酸二甲酪、西红花苦素、挥发油西红花醛，西红花含有超过150种挥发性化合物；也有许多非挥发性活性成分，其中多数是类胡萝卜素、番茄红素、玉米黄质以及各种α-胡萝卜素和β-胡萝卜素，此外还含有桉脑、蒎烯、胺素和多种维生素等多种重要的次生代谢产物[4]。干燥的西红花对pH值高度敏感，即使在轻度氧化剂的存在下，其成分也能迅速分解，因此必须存储在气密性好的容器中，尽量减少与空气中的氧气接触。

这些活性成分具有多种药理作用，西红花素和西红花二葡萄糖酯清理超氧阴离子自由基，保护细胞免受氧化反应，作用于神经退行性疾病[8]。目前多项研究表明，红花提取物抑制癌细胞生长的抗肿瘤作用，具有明显抑癌抗癌能力。

2 西红花的抗肿瘤活性研究

2.1 肝癌和腸癌 Amin A等利用西红花提取液（SE）给药二乙基亚硝胺（DEN）诱发肝癌的大鼠，剂量范围为75、150和300 mg/kg，给药22个星期，结果显示SE明显降低大鼠肝脏内结节发病率，同时也减少了DEN处理后大鼠的肝脏中谷胱甘肽S-转移酶阳性聚集的数量和面积。此外，SE部分抵消DEN诱导的氧化压力，减少肝脏丙二醛和羰基蛋白形成。这项研究表明，SE通过抑制细胞增殖和诱导凋亡的作用发挥抗肝癌作用[9]。

Tavakkol J等使用SE对肝癌HepG2细胞和宫颈癌HeLa细胞系进行作用评估，同时检测对细胞凋亡和抗氧化的作用，流式细胞仪分析显示SE能降低恶性细胞存活率。HeLa和HepG2细胞48 h的IC50分别为800和950 μg/ml[10]。Bajbouj K等利用不同剂量的SE治疗同源HCT116细胞株（HCT P53阳性和HCT P53阴性）确定2种细胞系的红花有效剂量，该研究首次表明SE诱导2种细胞的凋亡和胞内DNA损伤，但延迟诱导HCT116 p53阴性细胞凋亡。目前，大多数肿瘤表现出功能性p53失活，SE对p53阴性细胞存在抗肿瘤效果，值得进一步研究用于治疗该种类型的肿瘤[11]。

相对于某些草药引起的致突变性，西红花具有非诱变和无突变的活性。在体外集落形成试验系统中，西红花只对人体恶性细胞存在细胞毒性作用，而对正常细胞无影响。Aung等研究表明，西红花素能明显抑制大肠癌细胞系（HCT-116、HT-29、SW-480 ）和非小细胞肺癌细胞株（NSCLC）的增长，同时相同浓度下并没有影响非肿瘤细胞系-成年小鼠结肠细胞（YAMC）的生长[12]。

随着西红花在中医临床上的广泛使用以及目前肝癌、肠癌等癌症发病率不断的上升，西红花在抗癌方面的作用显得尤为重要，中医使用西红花可以做到活血通经、止痛、对血液系统和循环系统综合调节达到抑癌的作用，但作用机制鲜有报道，值得进一步探讨研究。

2.2 前列腺癌和胃癌 Samarghandian S等发现，将不同浓度的西红花醛（5、10、15和20 μg/ml）作用于人类前列腺癌细胞系PC-3和人胎儿肺成纤维细胞（MRC-5）后发现，PC-3与MRC-5出现浓度依赖性细胞毒作用，流式和DNA片段分析发现细胞凋亡作用加速[13]。Alessandro AM等研究SE作用于5种不同恶性肿瘤细胞和2种恶性前列腺癌的细胞株，所有的细胞被不同浓度的SE或单独西红花素作用48 h，发现SE和西红花素均减少恶性细胞增殖，SE和西红花素IC50值分别介于0.4～4.0和0.26～0.95 mg/ml。同时，非肿瘤细胞的生长并没有受到影响。Western blot分析显示，Bcl-2的表达量下调，反之Bax表达量上调[14]。Bathaie SZ等将不同浓度的西红花水提液（SAE）给药1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍（MNNG）诱发胃癌的大鼠，处死后，病理结果表明SAE给药组中胃组织增生腺瘤抑制。流式细胞仪结果表明，SAE治疗组大鼠中细胞凋亡/增殖比率增加，且呈SAE剂量依赖性。此外，生化指标显示血清中LDH明显提高，但是其他参数的变化（Ca2+）不明显[15]。这些研究结果说明，西红花能抑制恶性细胞增殖，阻滞细胞周期进程，诱导前列腺癌细胞凋亡，可能会被用来预防前列腺癌，以及作为化疗药物。

2.3 宫颈癌和乳腺癌 El-Daly采用多种肿瘤细胞株如宫颈癌HeLa细胞和其他肿瘤细胞，其中SE对恶性细胞比对正常细胞更为敏感，不影响人胚肺细胞株WI-38的生长[16]。另一项研究中，Abdullaey等将SE孵育宫颈癌HeLa细胞，导致明显的抑制细胞生长和细胞内DNA和RNA的合成，IC50值介于100～150 mg/ml，而正常细胞的增殖或分化不受影响[17]。Mousavi SH等使用SE（200～2 000 μg/ml）作用乳腺癌MCF-7后细胞活力下降，加速细胞凋亡，治疗组中Bax表达量上调[18]。

Nair等人发现西红花通过用脂质体包封口服更加有效，有效增强其抗肿瘤活性，对S-180和EAC实体瘤小鼠，口服红花提取物提高移植肿瘤的小鼠的寿命[19]。Malaekeh Nikouei B等将西红花醛纳米脂质体（以西红花醛计算0.01～3.00 mmol/L）作用多种肿瘤细胞。MTT法检测发现，HeLa和MCF7细胞存在细胞毒作用，并具有明显浓度依赖性；与单纯的西红花醛作用相比，脂质体safranal效果增强。此外，流式细胞仪检测结果显示诱导凋亡，脂质体包封提高抗肿瘤作用。不同种的红花提取物已被证明能够抑制MDA-MB-231和MCF-7乳腺癌细胞增殖，而且这种作用是雌激素受体的状态无关[20]。

2.4 其他 Rezaee R等发现将不同浓度的crocin（50、250和500 μmol/L）作用于人T细胞白血病细胞系MOLT-4。MTT结果表明，48 h后500 μmol/L crocin极显著降低肿瘤细胞的存活率（P<0.01），在较高剂量时，治疗组与对照组相比，24和48 h DNA片段化极显著增加（P<0.01），50至250 μmol/L crocin还能减少ROS生成[21]。Samarghandian S利用不同浓度的SE作用恶性肺癌 L929细胞，结果表明，SE能够呈浓度和时间依赖性的降低恶性肿瘤细胞的存活率，24和48 h，IC50值分别为1 500和565 μg/ml[22]。另外，西红花还能降低潜在的遗传毒性，Premkumar K等研究3种抗肿瘤药物顺铂（CIS）、环磷酰胺（CPH）和丝裂霉素C（MMC）作用后小鼠的潜在的遗传毒性，通过口服3个剂量的SAE（20、40和80 mg/kg），连续给药5 d，结果发现SAE能够显著抑制细胞DNA损伤（链断裂），具有潜在的抗遗传毒性（P<0.05）[23]。Salomi等发现，西红花提取物能抑制7，12 -二甲基蒽（DMBA）诱导的小鼠皮肤肿瘤，乳头状瘤形成延缓和减少乳头状瘤的平均数量。口服相同剂量的西红花提取物降低小鼠体内的组织肉瘤发病率。顺铂治疗后的肿瘤小鼠口服西红花提取物，小鼠的寿命延长，部分体重减少，白细胞计数和血红蛋白水平升高，维生素E和西红花提取物的组合给药方法对荷瘤小鼠体内的半胱氨酸起到保护作用。以上试验说明，西红花可作为癌症化疗中的辅助药物[24]。

3 西紅花的抗肿瘤机制

早期研究显示，西红花抗肿瘤活性包括抑制细胞的DNA和RNA的合成、自由基连锁反应和红花提取物天然存在的类胡萝卜素产转换为类维生素A等[25-26]。然而，有研究认为，类胡萝卜素转化成维生素A不是抗癌过程中的先决条件。相对而言，这是由于的拓扑异构酶II这种酶参与类胡萝卜素和多细胞DNA-蛋白质相互作用。另一研究显示，西红花中含有凝集素，抑制肿瘤细胞内蛋白质的合成，导致细胞凋亡[27-28]。

最近，Zarei Jaliani H等研究西红花素是否影响微管聚合，结果发现西红花素影响微管蛋白聚合和结构，紫外光谱表明西红花素增加微管聚合。荧光光谱数据表明西红花素显著影响微管蛋白的构象变化，西红花素通过与微管蛋白或微管的相互作用，能影响多种细胞功能，但这一类胡萝卜素和其他化合物红花的确切目标尚未发现。迄今为止，西红花确切的抗癌机制和其主要组成部分是在很大程度上仍然不清楚，还需要进一步研究[29]。

4 小结与展望

癌症目前仍是造成人类死亡的高发疾病之一，尚无有效的治疗手段，癌症的化学预防和治疗可以使用合成的和天然起源剂单独或组合使用的药物干预。研究表明，植物为基础的药物可以有效抑制癌变过程。

西红花是一种多年生鸢尾科植物，被称为“红色黄金”。植物化学研究显示，西红花主要成分是西红花素、西红花醛和苦苷糖苷，除了上述化合物，此外西红花还有蛋白质、糖、维生素、类黄酮、氨基酸、矿物质、树脂和一些化学成分。红花已被广泛用于民间医药和保健作用。自古以来，西红花作为一个民间中医治疗药物，治疗各种不同的疾病包括癌症、抑郁症、眼科等，还可作为膳食补充剂，可以抑制脂质过氧化。多项研究已经证明，许多中草药具有潜在的抗肿瘤活性。国内外研究者利用西红花提取物或者单体作用于不同类型的癌症。体内外的试验表明，西红花其主要成分有很大的抗肿瘤活性，且表现出杀伤作用的选择性。西红花的抗肿瘤作用尚未在人体临床试验进行评估；另外，对照其他草药比较西红花的抗肿瘤疗效也具有巨大的意义。目前，越来越多的研究将西红花用于临床对照试验，为西红花进一步利用打下坚实理论基础。

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