榄香烯注射液致药物不良反应37例文献分析

徐 婷，钟 玲，杜憬生

(广东省中医院，广东 广州 510370)



榄香烯注射液致药物不良反应37例文献分析

徐 婷，钟 玲，杜憬生

(广东省中医院，广东 广州 510370)

目的：探讨榄香烯注射液不良反应的一般规律和特点。方法：检索《中国期刊全文数据库》1995-2013年中榄香烯注射液所致不良反应(ADR)的文献并对其进行统计分析。结果：37例ADR中，男、女患者分别占64.9%和35.1%，老年患者发生ADR的比例较高，ADR大多发生在首次用药及用药30min内，主要以皮肤及其附件损害(34.8%)为主，其次是呼吸(21.7%)、心血管系统(18.8%)。发生ADR患者的原患疾病主要为癌症，不良反应的治疗和预后良好。结论：临床应高度重视榄香烯注射液所致不良反应,加强用药监测，确保用药安全。

榄香烯注射液;不良反应;文献分析

榄香烯(Elemene injection)是从姜科植物温郁金中提取的抗癌有效成分。其主要生物学活性为降低肿瘤细胞有丝分裂能力，诱发肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长[1]。榄香烯对多种肿瘤所致恶性胸腔积液、原发性肝癌、肺癌、颅内原发及转移性恶性肿瘤显示出疗效[2]。在榄香烯乳注射液临床应用日益广泛的同时，其不良反应(ADR)也不时见诸于各类报道，日益引起人们的重视。为研究榄香烯注射液ADR发生的规律和特点，本文通过查阅国内相关文献报道，对其ADR进行汇总与分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

以“榄香烯”“不良反应”“致”“副作用”“诱发”为检索词，对《中国期刊全文数据库》CNKI在1997 -2013年期间国内公开发表的关于榄香烯的ADR进行统计，经剔除综述及同一病例不同期刊重复报道的文献后，查到文献21篇，共计37例。按患者性别、年龄、原患疾病、药物过敏史、给药途径、用药剂量、ADR发生时间、累及器官或系统及临床表现、有无过敏史、治疗与转归等进行分类统计和分析。

2 结果

2.1 年龄与性别分布

37例ADR病例中，男性 24例，占64.9 %，女性13例，占35.1%；年龄最小者36岁，最大者78岁，具体分布见表1。

2.2 原患疾病与ADR史

应用榄香烯注射液发生ADR的37例患者大部分患者为肿瘤患者，原患疾病包括各种肿瘤，其中以肺癌最多(14例)，其次是肝癌(8例)，此外还包括食道癌、胃癌、甲状腺癌等，具体分布见表2。37例中，有2例有明确的既往药品不良反应史，22例既往无不良反应，13例既往药品不良反应史不详。

表1 发生ADR患者的性别与年龄 (n)

表2 使用榄香烯注射液患者的原患疾病

2.3 ADR发生时间分布

在37例ADR中，32例发生时间明确，最快者为用药后2min，即出现腹部急剧胀痛，面色苍白出汗，神志不清，腹痛难忍等不良反应[3]，最慢者为连续用药9天后[4]。用药30min内出现ADR者22例，具体见表3。

表3 出现不良反应的时间分布

2.4 发生ADR给药情况分析

说明书中榄香烯乳注射液的用法和用量为:① 静注：一次0.4～0.6g，每日1次，2～3周为1个疗程；②用于恶性胸腹水治疗：一般200～400mg/m2，抽胸腹水后，胸腔内或腹腔内注射，每周1～2次或遵医嘱。37例ADR报道中，其中4例为胸腔注射，3例为腹腔注射，介入治疗1例，其余均为静脉滴注。所用的溶媒，以5%葡萄糖注射液为溶媒的9例，以10%葡萄糖注射液为溶媒的1例，其余均采用生理盐水作为溶媒稀释。用量方面，37例ADR中，所有ADR用量均在正常范围，未发现超剂量用药。

2.5 榄香烯乳注射液ADR累计器官/系统及临床表现

根据ADR报告，榄香烯注射液所致的系统损害主要涉及皮肤及附件、呼吸系统、心血管系统、消化系统、中枢神经系统、出血及凝血障碍、肝胆系统等。具体分布见表4。

2.6 ADR的治疗与预后

37例榄香烯注射液ADR报告中，最常用的处理方法是停药，采取停药后对症进行治疗的34例，停药后不治疗的3例。其中转归最快的是停药给予对症治疗后3～5min，最长的为2天后。治疗及预后较好，无死亡病例报道。一般轻微的不良反应，经停药后即可自愈，出现严重不良反应如胸闷、呼吸困难等，经停药、吸氧，并给予糖皮质激素(地塞米松、甲泼尼松龙)、抗组胺药(异丙嗪、扑尔敏等)及其他对症治疗后，均治愈或好转。

表4 榄香烯注射液ADR累及器官/系统、临床表现及构成比

注：因同一ADR病例会同时涉及多个系统的损害，故统计ADR的例次大于实际ADR的例数。

3 讨论

3.1 ADR与患者年龄、性别的关系

由表1可见，榄香烯注射液引起的不良反应在各个年龄组段均有分布，其中50～59岁及≥60岁两个年龄段发生ADR的比例较高，可能与上述年龄段患者使用频率较高有关，也可能与老年人的组织器官老化，特别是肝肾功能减退，导致药物吸收、分布、代谢、排泄发生改变，药物容易发生蓄积有关。同时，老年人多伴有多脏器功能障碍，对药物的敏感性和耐受性均有别于青壮年，因而更容易发生不良反应。 发生ADR男性24例，占64.9 %，女性13例，占35.1%。本研究的病例大部分为个案报道，因此榄香烯注射液致ADR的发生与性别的关系还需要对更大的样本量做进一步调查。

3.2 ADR与原患疾病的关系

应用榄香烯乳注射液发生ADR的患者原患疾病大部分为肿瘤患者，其中以肺癌和肝癌患者最多，分别占37.8%和24.3%，可能与榄香烯乳注射液的主要使用人群为肺癌、肝癌及癌性胸腹水患者，从而导致这类患者的ADR发生率较高。

3.3 ADR与用药时间的关系

从表3分析可知，榄香烯乳注射液ADR的发生时间有两种类型：一是表现为速发型反应，大部分为首次用药，通常在用药2h内出现，表现为局部皮肤红肿热痛或腹部疼痛等局部刺激反应，或是胸闷气急、面色发绀、全身大汗淋漓等过敏性反应，其中给药30min内发生ADR的病例最多，占总病例的59.5%，提示对首次用药者应密切监测，尤其是用药最初的2h内的反应，便于发现问题，及时处理。二是表现为迟发型反应，通常为连续用药几天后出现。例如有2例患者首日或前几日输液无ADR，连续用药数天后出现上消化道出血[5]，另有一例患者于用药第二疗程中发生寒战、发热、紫绀、呼吸急促等症状[4]，提示榄香烯乳注射液引起的过敏反应可发生在多次用药之后，需加以警惕。

3.4 ADR主要临床表现及原因分析

从表4分析可知，榄香烯所致ADR涉及人体多个器官、系统，临床反应复杂多样。以对皮肤系统及附件的损伤最为多见，主要表现为皮肤发红、瘙痒，其次为呼吸与心血管系统：胸闷气急、胸部疼痛、呼吸困难、心慌、血压下降、发热等，再次为消化系统:恶心、腹痛等。

不良反应概括起来主要有以下几种：①静脉炎：静脉炎是榄香烯注射液最常见的不良反应[6]，主要表现为静脉灼热痛甚至沿静脉走向出现条索状红线，局部皮肤红肿、热、痛。发生的原因主要与该药的刺激性、浓度、乳化处理和所选择的静脉有关；②发热：榄香烯乳剂在使用过程中引起的发热是仅次于静脉炎的第二大不良反应。在发热病例中除部分与并发较为严重的静脉炎有关以外，其它均主要为药源性。发热多数均在38℃以下，个别病例亦可达39℃；③疼痛：由于本药可以应用于癌性胸腹水的辅助治疗，因此常进行胸、腹腔注射。但由于榄香烯乳对胸、腹膜具有较强的刺激性，部分患者在胸腹腔内给药后容易产生不同程度的急性胸腹痛；④过敏性反应。主要表现为胸闷、气短、呼吸困难、颈面部潮红、大汗淋漓等休克或哮喘的过敏性症状。产生过敏的原因，一方面与患者本身的特异性过敏体质有关，另一方面可能与β-榄香烯对血管具有一定的刺激性，容易引起血管扩张有关[7]。近年来临床上关于这类的报道有上升的趋势，有必要引起临床注意；⑤其他少见的不良反应：例如肝功能异常[8]、上消化道出血[4]、呼吸衰竭[9]等。

3.5 合理使用榄香烯注射液的建议

榄香烯注射液是从温莪术中提取的抗癌有效成分，其成分复杂，其主要有效成分为 β- 榄香烯，还含有少量的 α、γ 榄香烯及其他萜烯类化合物[10]，不良反应的发生可能与原料本身的性质、生产工艺、杂质含量多少等有关，也可能和肿瘤患者的特殊机能状态有关。因此提示生产厂家，须严格控制药品质量，尽可能去除易致敏成分，提高注射液纯度，以减少不良反应的发生。

通过对榄香烯注射液相关风险因素分析，为减少榄香烯注射液的药品不良反应，提出以下对策：

(1)加强常见的不良反应的预防与处理。选择深静脉(锁骨下静脉或颈内静脉)，采用中心静脉导管(Peripherally Inserted Central Catheter；PICC)，使用中给予地塞米松5 mg静脉滴注，使用后用生理盐水100mL快速滴注冲洗，均可以降低药物对血管刺激的敏感性，减轻疼痛症状并防止静脉炎。对于已经发生静脉炎的患者可以应用10%硫酸镁局部湿热敷，可以减轻局部红肿，使炎症消退[11]。为预防或减轻发热，可于给药之前30min口服强的松或解热镇痛药。为预防过敏性哮喘或休克的出现，建议临床使用该药应预防性使用抗过敏药物。一旦发生过敏性反应，立刻静脉注射地塞米松5～10mg，肌注异丙嗪，配合氧疗、扩张支气管药物等。对于首次输注榄香烯患者，速度不宜过快；该药现用现配，使用该药过程中需要加强巡视、密切观察患者生命体征的变化，发现不适，立即停药，及时对症处理，以保障患者的用药安全，防止严重并发症的发生。

(2)重视用药人群的选择。莪术属活血化瘀类中药，榄香烯乳剂亦具有相同的活血化瘀、抗肿瘤的功效。因此本品对血小板减少症，或有进行性出血倾向者应慎用。由于榄香烯乳注射的过敏反应易发生于过敏体质和伴有发热、失水、低血糖倾向的患者中，对这类患者在应用前也应特别谨慎。用药前应详细询问患者的既往过敏史；事先准备急救药品,以便发生休克时能及时抢救。

(3)注意用药监测。由于该药不良反应发生的时间无一定规律性，可发生在药物使用的过程中，也可发生在药物使用之后及多次给药后，所以使用该药过程中应加强监护。一旦出现不良反应，应立即停用，以免发生更加严重的后果。临床应用中加强监测说明书以及文献报道中从未提及的新的、严重的ADR应积极上报,并加以分析以供生产厂家和广大医务工作者借鉴。

4 结语

榄香烯注射液是一个有效、安全的癌症辅助治疗用药，其主要不良反应为静脉炎和发热、局部疼痛、过敏性反应，严重的不良反应少见。只要严格按照说明书规定的用法用量、疗程规范使用，重视预防措施，科学、积极地应对出现的不良反应，一般来讲榄香烯注射液是一个临床安全、有效、经济的辅助治疗药品。

[1] 王宝成，郭军，狄敛时，等.榄香烯乳剂与肿瘤多药耐药的基础研究[J].中国肿瘤临床，1996，23(2):145.

[2] 谢 恬，花宝金，孙 敏，等.榄香烯临床研究进展[J].中国肿瘤临床，2009，36(22):1318 -1320.

[3] 姜芳宁.腹腔注射榄香烯乳致急剧腹痛1例[J].西北药学杂志，2002，17(5)，200-201.

[4] 李建军，王鹏.榄香烯乳静滴致不良反应[J].药物不良反应杂志，2003(1):49-50.

[5] 周小娟，赵新汉，孙红，等.榄香烯治疗恶性肿瘤后并发消化道出血2例报告[J].北京中医药大学学报，1996，19(4):66.

[6] 韩守宜，董娥，滕杰，等.榄香烯乳剂静脉滴注导致静脉炎的防治方法进展[J].中国肿瘤临床，1998，25(11):854.

[7] 汪维维，方东升，华育晖.榄香烯注射液所致新的不良反应临床分析[J].实用肿瘤杂志，2013，28(4): 388-390.

[8] 米树华,李红枫,郭永和.榄香烯致肝功能异常1例[J].中国新药杂志，2009，9(5):345-346.

[9] 倪江洪.胸腔注射榄香烯乳注射液致呼吸衰竭1例[J].中国中药杂志，1997，22(2): 122.

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[11] 王建娥，谢招娣.榄香烯副反应的观察及护理[J].山西护理杂志，1997，11(3): 128-129.

(责任编辑：宋勇刚)

Adverse Drug Reaction Induced by Elemene Injection：Literature Analysis of 37 Cases

Xu Ting，Zhong Ling，Du Jingsheng

(Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine, Guangzhou 510370，China)

Objective:To discuss the general characteristics of the ADRs induced by Elemene injection and to provide reference for rational drug use in clinic．Methods:Literature related to the ADR by induced Elemene injection reported during 1995-2013 retrieved from CNKI was analyzed statistically. Results:Among the 37 ADR cases, the proportions of the male and female patients were 64.9% and 35.1%. ADRs of Elemene injection often occurred in aged group. Most of the ADRs induced by Elemene injection occurred within 30 minutes after medication. The skin and addenda damage (34.8%) occupied the major part in ADR cases and followed by respiratory (21.7%) and cardiovascular system (18.8%).The original diseases of the patients who had ADR are mainly cancer. The treatment and prognosis of adverse drug reactions is good.Conclusion:Attention should be paid to the characteristics of adverse drug reactions induced by Elemene injection in clinical use, and the monitoring of medication should also be strengthened to ensure the safe medication.

Elemene Injectiong；Adverse Drug reaction；Literature Analysis

2014-01-13

徐婷(1987-)，女，广东省中医院药师，研究方向为药物不良反应。

R28

A

1673-2197(2014)09-0126-03