低促性腺激素性性腺功能减退症促性腺激素治疗临床疗效评估*

赵伊立石家齐孙 发，邢俊平田 源任 炼唐开发,**

1. 贵阳医学院附属医院泌尿外科（贵阳 550004）; 2. 贵阳医学院医学科学研究所; 3. 西安交通大学医学院第一附属医院泌尿外科

·临床经验·

低促性腺激素性性腺功能减退症促性腺激素治疗临床疗效评估*

赵伊立1石家齐1孙 发1，2邢俊平3田 源1任 炼1唐开发1,2**

1. 贵阳医学院附属医院泌尿外科（贵阳 550004）; 2. 贵阳医学院医学科学研究所; 3. 西安交通大学医学院第一附属医院泌尿外科

低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）是指由于下丘脑-垂体功能障碍，使得促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏，导致睾丸功能低下，而垂体其他功能正常，常见的包括Kallmann综合征（KS）及特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）。人群发病率约为男性0.1‰，女性0.02‰，患者多因性功能低下、男性不育、两性畸形等原因就诊[1]。在临床上，对男性HH的治疗应该首选GnRH脉冲式皮下注射，或者每周多次的GTH肌肉注射，长期规则的治疗疗效肯定。但GnRH脉冲式皮下注射费用相对昂贵，以及临床应用时常不规范，甚至误诊误治，许多情况下单纯使用或者过早、过量使用雄激素替的方法，直接导致患者的睾丸发育障碍、雄激素生成和精子发生的被动抑制，造成男性不育[2,3]。该研究应用人绒毛膜促性腺激素（hCG）和尿促性腺激素（hMG）治疗113例男性低促性腺激素性性腺功能减退症，观察并比较其疗效和优点，探讨临床疗效及探讨该病的规范化治疗方案。

资料与方法

一、临床资料

113例男性HH患者为2007年3月至2013年6月间在西安交通大学第一附属医院、贵阳医学院附属医院门诊和住院病人，严格按照该病诊断标准进行诊断纳入[4,5]。这些患者中KS患者37例，IHH患者76例。所有研究对象均做蝶鞍X线片、CT或MRI，排除下丘脑-垂体区域的占位病变，染色体核型均为46, XY，染色体G显带未见异常。黄体生成激素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睾酮（T）、的基础值分别低于正常男性水平，催乳素（PRL）则在正常范围。69例患者曾做GnRH刺激兴奋试验或联合刺激试验，注射GnRH后血LH和FSH的反应低下，符合Kallmann征或IHH的特性。依据初次就诊时间采用数字编号随机分组的方法分为两组：（1）hCG组56例，这包括KS患者18例，IHH患者38例，年龄15～32岁，平均年龄（19.8±4.9）岁；（2）hCG+hMG组57例，这包括KS患者19例，IHH患者38例，年龄16～30岁，平均年龄（21.3±3.8）岁，经统计学分析两组之间差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

二、治疗方法及疗效判断

hCG组患者均采用hCG 2000IU肌肉注射，每周2次；hCG+hMG组患者均采用hCG 2000IU+HMG 75IU联合肌肉注射，每周2次；疗程均9个月以上，49例患者疗程在1.5年以上。两组之间疗程长短没有统计学差异（P＞0.05）。分别对患者第二性征发育情况，采用标准软尺测量所有患者治疗前后的阴茎长度及周径；采用WHO标准化的睾丸计测量所有患者治疗前后的睾丸体积；采用酶联免疫吸附实验（ELISA）测定所有患者治疗前后的血清性激素水平。

三、统计学方法

该研究应用SPSS16.0进行数据处理，数据资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验进行，单个样本均数及配对样本均数采用t检验，组间比较采用x2检验。并以P＜0.05为具有统计学差异。

结 果

一、临床症状改善

所有病人经9个月以上的治疗后，自觉体力改善，体质增强，hCG组有45例（45/56），而hCG+hMG组有51例（51/57）患者出现胡须、阴毛和（或）腋毛，并出现夜间阴茎勃起现象。同时我们发现治疗9个月后，经统计学分析发现患者的阴茎静息长度、周径，睾丸体积较治疗前明显增长、增粗及增大，差异均具统计学意义（P均＜0.01），见表1。且经两组比较发现，hCG+hMG组治疗的效果显著好于单纯hCG治疗组，除阴茎长度外，余均具统计学意义（P＜0.01），见表1。其中hCG组有14例、hCG+hMG组有6例患者治疗9月后自觉效果不满意，改用雄激素替代治疗（口服十一酸睾酮胶丸），经治疗3个月后均出现第二性征发育，但睾丸未见显著变化。

二、血清性激素水平变化

113例男性低促性腺激素性性腺功能减退的患者，治疗前血清LH、FSH及T均低于正常健康男性参考值低限。经治疗9个月以后，hCG组及hCG+hMG组患者血清LH、FSH及T均较治疗前显著升高，差异具统计学意义（P均＜0.01），见表1。经两组统计分析比较，发现hCG+hMG组较单纯hCG组升高更显著，差异具统计学意义（P均＜0.01），见表1。

表1 两组患者各指标治疗前后比较

三、精液数量及质量变化

经治疗9个月后，hCG组有9例（9/56）患者出现遗精现象，并通过手淫方法获得精液，进行精液分析未发现精子，精液离心沉渣未发现精子。而hCG+hMG组有12例（12/57）患者出现遗精现象，并通过手淫方法获得精液，进行精液分析发现10例患者有一定数量的精子存在，从精液参数主要表现为少弱精子症，其中有7例患者精液参数达到正常或接近正常，并有4例患者配偶自然怀孕。

讨 论

男性低促性腺激素性性腺功能减退症特征是继发于促性腺激素不足，这可以是垂体或下丘脑的器质性原因或功能性缺陷所致[6]。临床以散发病例居多，家族遗传型Kallmann综合征患者仅为总数的1/3，其中64%为常染色体显性，25%为常染色体隐性及10%为X-性染色体连锁遗传，同时临床表现各异，个体差异亦较大，主要特征表现为嗅觉丧失或减弱（嗅球发育不全）和性腺发育不良（GnRH缺乏），并可伴有其他先天缺陷，如面中线发育不良或肢体畸形等[6,7]。临床上主要通过临床特征结合相应的辅助检查明确诊断，常用辅助检查包括下丘脑-垂体-性腺轴功能检测，染色体核型分析，GnRH激发试验，人绒毛膜促性腺激素（hCG）激发试验，头颅影像学检查及骨龄测定等[6,8]。

目前临床上对该病的治疗包括：（1）性激素替代治疗，对处于生长发育阶段患儿尤为重要，以避免发生骨质疏松和骨折危险。男孩可采用长效睾酮，剂量为25～100mg，每月肌注1次，成年后亦可口服十一酸睾酮；女孩采用乙炔雌二醇口服，可自2μg/d起，数月后渐增至10μg/d，可促进第二性征的发育；（2）GnRH脉冲注射泵，以模拟自然GnRH合成分泌。可予静脉或皮下给药，青春期剂量为25μg/kg，脉冲间隔60～90min；（3）HCG、FSH/HMG注射治疗，目前对幼儿期男孩IHH临床大多采用HCG肌注治疗，剂量为500～1 000IU，每周2次。随着重组人促卵泡激素（rhFSH）问世，最近有报道对Kallmann综合征男童采用rhFSH预冲治疗，剂量为每次1.5IU/kg，每周3次皮下注射，可有效地改善成年后睾丸生殖细胞功能[9-11]。

然而，单纯使用或者过早、过量使用雄激素替代的方法，直接导致男性患者的睾丸发育障碍、雄激素生成和精子发生的被动抑制，造成男性不育。同时，模拟人自然脉冲采用GnRH脉冲注射泵给药，一方面很难达到人真正自然脉冲所需，另一方面费用相对昂贵。该研究采用每周2次肌肉注射hCG或hCG +HMG方案，使患者全身情况和精神状态得到明显改善，阴茎静息长度、周径，睾丸体积较治疗前明显增长、增粗及增大；血清性激素水平明显升高；同时部分患者经治疗后还出现遗精现象，少数患者精液中存在一定数量和质量的精子，其中4例患者还致配偶自然怀孕。在该研究中有部分患者因自觉应用hCG或hCG +HMG效果不满意，难以长期坚持，改用长效雄激素治疗，也发现极少数患者对hCG治疗无明显效果。同时，我们发现单纯应用hCG不如hCG +HMG效果好。因此，对男性低促性腺激素性性腺功能减退症患者，单纯应用hCG治疗能促进性征发育及提高血清性激素水平，联合应用hMG可促进睾丸生精功能，且较单纯hCG治疗效果佳。有待于临床上大样本、多中心验证。

低促性腺激素性性腺功能减退症; 促性腺素; 青春期

1 Tang KF, Wu QF, Zou TJ,et al. Molecular analysis of KAL-1 in a series of Kallmann syndrome and normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism patients from Northwestern China.Asian J Androl2009, 11(6):711-715

2 Tirabassi G, Delli Muti N, Corona G,et al.Androgen receptor gene CAG repeat polymorphism independently inf uences recovery of male sexual function after testosterone replacement therapy in postsurgical hypogonadotropic hypogonadism.J Sex Med2014; 11(5): 1302-1308

3 Trabado S, Maione L, Bry-Gauillard H,et al.Insulin-like peptide 3 (INSL3) in men with congenital hypogonadotropic hypogonadism/Kallmann syndrome and effects of different modalities of hormonal treatment: a singlecenter study of 281 patients.J Clin Endocrinol Metab2014; 99(2): E268-E275

4 华咏, 杨建华. Kallmann综合征的研究进展. 中国男科学杂志 2005; 19(4): 64-6

5 McCabe MJ, Bancalari RE, Dattani MT. Diagnosis and evaluation of hypogonadism.Pediatr Endocrinol Rev2014; 11 Suppl 2: 214-229

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7 龚炜, 高兴成. 男性Kallmann综合征的临床诊断与治疗分析. 中华男科学杂志 2013; 19(12): 1111-1114

8 Zaghouani H, Slim I, Zina NB,et al.Kallmann syndrome: MRI f ndings.Indian J Endocrinol Metab2013; 17(Suppl 1): S142-S145

9 Pitteloud N, Dwyer A. Hormonal control of spermatogenesis in men: Therapeutic aspects in hypogonadotropic hypogonadism.Ann Endocrinol (Paris)2014; 75(2): 98-100

10 Hosseinifar H, Sabbaghian M, Chehrazi M,et al. Assessment of deoxyribonucleic acid fragmentation index, testicular volume, semen parameters, and hormone profile in gonadotropin-treated men with hypogonadotropic hypogonadism.Urology2013; 82(6): 1291-1295

11 Kim SO, Ryu KH, Hwang IS,et al. Penile growth in response to human chorionic gonadotropin (HCG) treatment in patients with idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism.Chonnam Med J2011; 47(1): 39-42

（2014-06-20收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.09.010

R 691.9

资助: 贵州省科学技术基金计划项目（项目编号：黔科合J字[2013]2051号）
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, E-mail: doc.tangkf@hotmail.com