33例原发灶不明的骨髓转移癌临床病理特征分析

李 莉，丛玉隆，蔡力力，邓新立，关 杰

解放军总医院 南楼检验科，北京 100853

33例原发灶不明的骨髓转移癌临床病理特征分析

李 莉，丛玉隆，蔡力力，邓新立，关 杰

解放军总医院 南楼检验科，北京 100853

目的探讨原发灶不明的骨髓转移癌的临床病理特征及实验室检查特点。方法回顾分析我院2009年1月- 2014年1月收治的33例原发灶不明的骨髓转移癌患者的临床资料，对血常规、骨髓象、生化，肿瘤标记物特征进行分析。结果骨痛(63.4%)、贫血(54.6%)是最常见的临床表现，还伴随不明原因的发热、咳嗽、乏力、体质量减轻等。常见的血液学检查异常包括贫血、血小板减少，外周血中出现幼红、幼粒细胞，丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶升高，55%患者血清白蛋白(ALB)减低，76%患者肿瘤标记物癌胚抗原增高。骨髓细胞学检查发现数量不等、大小不一、分布不均、形态异常、来源于非造血系统的恶性肿瘤细胞。结论骨髓细胞学检查是诊断骨髓转移癌的敏感方法；血液学检查指标的异常对骨髓转移癌有一定的辅助诊断价值。

骨髓转移癌；细胞形态学；临床特点

2 研究方法 所有病例均经髂前或髂后上棘穿刺，抽取骨髓液制片8 ～ 12张，同时采末梢血制血涂片4张，经Wright-Giemsa染色，分别由2名骨髓细胞形态学医师镜检确诊为MCBM。临床医师经影像学检查、组织病理学检查未明确原发病灶。进一步对33例患者相关的临床和实验室指标，包括症状、体征、血常规、生化检查、肿瘤标记物进行回顾性分析。

结果

1 临床症状 骨痛21例，伴有骨质破坏，疼痛部位多为腰骶部、胸骨、肋骨及下肢，其中病理性骨折1例；贫血18例；发热15例，多为不明原因的低中度发热，抗菌药物治疗效果不佳；出血2例，表现为皮肤瘀斑。此外尚有咳嗽、气促、乏力、厌食、消瘦、头晕等症状。见表1。

2 血常规特点 30例血常规结果异常。全血细胞减少4例(13.3%)；血红蛋白减少25例(83.3%)，其中轻度贫血(90 ～ 110 g/L) 4例，中度贫血(60 ～ 90 g/ L) 16例，重度贫血(30 ～ 60 g/L)5例；22例(66.7%)为正细胞正色素性贫血，3例(9.1%)为小细胞低色素性贫血；血小板减少22例(73.3%)；24例(72.7%)外周血涂片可见幼红、幼粒细胞。见表2。

3 骨髓象特征 骨髓增生重度减低2例(6%)，增生低下15例(45%)，增生活跃14例(42%)，增生明显活跃2例(6%)。红、粒、巨核系细胞多数增生不良。成熟红细胞可表现多种形态变化包括小红细胞、球形红细胞、嗜多色红细胞、点彩红细胞、碎片红细胞等。中性粒细胞可有轻度的核左移、中毒颗粒及空泡变性等。转移癌细胞与正常的骨髓造血细胞在形态上有明显的差异，多数癌(瘤)细胞大小不一、数量不等、分布不均、形态异常。有的癌细胞如同成熟的巨核细胞，有的与正常的骨髓细胞相似。癌细胞常位于骨髓涂片的边缘及尾部，排列极性紊乱；有的三五成群、多数成簇、成团或条索状分布，少数散在分布。细胞间界限不清，形成“合胞体”，结构模糊；细胞胞膜边缘呈撕拉状，不完整；胞质量多少不一，着色不均一，呈蓝色、灰蓝色或紫红色，多见空泡及颗粒；胞核大，约占细胞体积的2/3，呈圆形或不规则形，少数可见双核及多核细胞；核质比例增大。核仁清晰，3 ～ 8个，大小不一，圆形、类圆形、椭圆形，呈深蓝色，有的核仁边缘深染。另一类转移癌退化细胞，为裸核样成群分布，胞质不可见，有的可见较大的核仁。见图1。

4 血生化及肿瘤标记物 最常见的异常指标为乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)和碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)升高，分别占81.8%，87.9%。多数患者肝、肾功能结果正常。肿瘤标记物检测包括CEA、CA19-9、CA724、CA15-3、CA125，26例(80%)患者至少1个肿瘤标记物水平升高，其中CEA升高者多见，占75.7%。见表3。

表1 MCBM患者临床及实验室特征Tab. 1 Clinical and laboratory features of MCBM patients

表2 33例骨髓转移癌患者血液学特征Tab. 2 Hematologic parameters of 33 MCBM patients

图 1 骨髓转移癌细胞(Wright-Giemsa染色) A, B： 成团分布的肿瘤细胞(A×100； B×1 000)； C： 转移癌退化细胞，为裸核样成群分布(× 1 000)； D：“合胞体”转移癌细胞(×1 000)Fig.1 Bone marrow metastatic cell A, B: The cohesive clusters of neoplastic cells (A×100； B×1 000); C: metastatic cancer degenerated cell distributed like bare nucleus (×1 000); D: “syncytial” metastatic cancer cell (×1 000)

表3 33例骨髓转移癌患者血生化学特征Tab. 3 Clinical chemistry test of 33 MCBM patients

讨论

骨髓是恶性肿瘤转移的重要器官，仅次于肝和肺，有时为转移的唯一部位[5]。骨髓转移癌是恶性肿瘤常见的并发症之一，好发于中老年人，本组病例40岁以上者占90%，中位年龄54岁，男女比例为1.2∶1。63%患者有不同程度的骨痛，往往是骨髓转移癌患者就诊的主要原因。另外还有其他骨骼系统的临床表现，如病理性骨折、运动功能障碍、全身多处骨质破坏等。尤其对于非造血系统肿瘤，当癌细胞转移至骨髓，破坏了骨髓的正常造血，可引起血液学改变，患者可出现贫血、血小板减低或全血细胞减少。本组33例中，贫血25例(83.3%)，血小板减少22例(73.3%)。血生化检查以LDH、ALP升高最多见，提示存在骨质破坏。肿瘤标记物以CEA增高多见，CEA作为恶性肿瘤的辅助诊断指标，是多种肿瘤转移复发的重要标志，对于MCBM有较高的诊断价值。这些临床表现及实验室检查的异常是选择做骨髓穿刺的重要原因。

MCBM患者骨髓增生程度不一，骨穿时常发生干抽或稀释，提示骨髓发生病理性改变，肿瘤细胞聚集粘连引起堵塞，释放纤维生长因子继发骨髓纤维化，造血细胞难以被抽出，造成骨髓增生低下或极度低下，仅在涂片的边缘或尾部可见成团或少数的癌细胞。此时应涂片送检，必要时可换部位多次骨穿。本组病例中，有18例骨髓干抽或抽出少许骨髓液，涂片可见大量的裸核及退化癌细胞。

1935年Reich[6]首次在骨髓涂片中发现肿瘤细胞，以后相继报道了多例骨髓转移癌。1966年Stonier和Evans[7]报道了11例骨髓转移癌细胞的形态特点。根据本组病例分析观察发现成团、成簇分布，体积较大的癌细胞较容易诊断，同时“合胞体”较易见；当癌细胞单个散在出现时，识别比较困难。原发灶不明的肿瘤细胞病理类型被广泛分为腺癌、鳞癌、低分化癌及未分化恶性肿瘤。分化差或未分化癌细胞胞体不规则，部分呈镶嵌状结构，核大，胞质量少或裸核，往往与邻近的癌细胞形成“花瓣状”。主要是因为癌细胞浸润致局部缺氧或毒素作用，骨髓微环境改变，使骨髓发生坏死性病理改变，这是恶性肿瘤发生骨髓转移的重要特征[8]。这种癌细胞应重视，如果数量少，异形性和结构不清则不能作为诊断依据；若细胞体积增大，形态不规则，结构清晰可作为恶性肿瘤诊断依据，常提示恶性程度高[9]。本组病例骨髓穿刺首先发现转移癌细胞，后经影像学、免疫组织化学检查确定原发病灶。

近年来，有关骨髓转移癌的报道较多，据统计原发灶不明的骨髓转移癌可达30%以上[10-12]。之所以数量多可能有以下几点原因：1)癌症转移途径和规律复杂，进展方式难以预测；2)原发灶隐匿或退化，或转移灶的生长超越其母瘤；3)肿瘤转移可开始于原发肿瘤生长的早期。当原发肿瘤开始生长时，具有转移潜能的癌细胞已可能发生转移；4)患者原发肿瘤临床表现不明显；5)有些肿瘤如乳腺癌、前列腺癌与性激素有关，妇女在闭经后原发癌可自行消退，但转移癌仍可进展；6)骨髓转移癌细胞形态以原发肿瘤的组织学类型不同而不同，这类细胞大多为分化差、形态变异大，难以分类；7)一旦骨髓中发现肿瘤细胞，提示病情发展到晚期阶段，预后差，多数患者已放弃治疗，也就无从追踪起源[13-15]。

诊断转移癌仅仅依靠细胞学检查是不充分的，随着越来越多的实验室方法改进创新，如免疫组织(细胞)化学染色、基因诊断、流式细胞术、PCR或RT-PCR等，将有助于MCBM的确诊及原发灶的寻找[16-18]。当前，骨髓细胞学检查仍是诊断非造血系统肿瘤骨髓转移简便、敏感、价廉的常用实验室方法。血常规、血生化及肿瘤标记物异常对骨髓转移癌的诊断有一定的帮助。

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Clinical and pathological characteristics in patients with bone marrow metastatic carcinoma with an unknown primary: An analysis of 33 cases

LI Li, CONG Yu-long, CAI Li-li, DENG Xin-li, GUAN Jie
Department of Clinical Laboratory in South Building, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

CONG Yu-long. Email: yulongc@263.net

ObjectiveTo explore the clinical and pathological characteristics of involvement of bone marrow metastasis with an unknown primary and analyze the signif i cance of laboratory examinations.MethodsClinical data about 33 patients admitted to our hospital from January 2009 to January 2014 who were diagnosed to have cancer of unknown primary were retrospectively analyzed. The non-haematological disorders were analyzed, including clinical features, bone marrow and peripheral blood smear cytological examinations, hematological and biochemical parameters, and tumor markers.ResultsBone pain (63.4%) and anemia (54.6%) were the most frequent clinical fi ndings followed by fever with unknown origin, cough, fatigue and weight loss. Laboratory fi ndings showed anemia and thrombocytopenia occurred in patients, and leukoerythroblasis was observed on the peripheral blood smears. In addition, ALT, AST, LDH and ALP increased. Fifty-f i ve percent of patients were found to have hypoprotienemia, and CEA was elevated in 76 percent of patients. The non-haematological tumors cells were typical, which were presented as variable number, size, uneven distribution and morphological abnormalities.ConclusionBone marrow examination is a useful and cost-effective laboratory tool in asserting the diagnosis of MCBM. The hematological parameters are of great signif i cance to predict the likelihood bone marrow involvement.

metastatic carcinoma of bone marrow; cytomorphology; clinical characteristics

R 3-37

A

2095-5227(2014)12-1220-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.12.012

2014-08-06 10:46

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140806.1046.002.html

骨髓转移癌(metastatic carcinoma of bone marrow，MCBM)是指非造血组织的恶性肿瘤转移至骨髓，进而引起骨髓结构破坏和造血功能紊乱，是恶性肿瘤晚期的表现[1]。MCBM临床上较少见，但在病理尸检中检出率较高，据报道60%的癌症患者在尸检时发现有骨髓转移[2]。MCBM的临床表现，血常规特点无明显的特异性，骨髓细胞学检查可为发现转移癌细胞提供有力证据[3-4]。因此，探讨恶性肿瘤侵犯骨髓的临床病理特征对于疾病的早期发现、分期、治疗选择及预后判断具有重要意义。现将我院通过骨髓细胞学检查发现的33例原发灶不明的骨髓转移癌患者资料作回顾性分析。

资料和方法

1 一般资料 我院2009年1月- 2014年1月经骨髓细胞学检查确诊的骨髓转移癌33例，骨穿前部分患者腰椎CT检查髂骨内多发虫蚀状骨髓破坏灶，骨扫描检查提示一处或多处骨异常浓集病灶。一部分患者未见异常的检查结果。经X线、CT、PET/CT或MRI、组织学等检查均未明确原发病灶。其中男18例，女15例，年龄32 ～ 69岁，中位年龄54岁。患者既往均无肿瘤病史。

2014-05-26

李莉，女，在读硕士。研究方向：细胞形态学诊断。Email: li502li@126.com

丛玉隆，男，主任医师，教授，博士生导师。Email: yulongc@263.net