成纤维细胞生长因子19（FGF19）与脂代谢的研究进展

郝亚平（综述） 包玉倩（审校）

（上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科-上海市糖尿病临床医学中心-上海市代谢病临床医学中心-上海市糖尿病研究所-上海市糖尿病重点实验室 上海 200233）

成纤维细胞生长因子19（FGF19）与脂代谢的研究进展

郝亚平（综述） 包玉倩△（审校）

（上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科-上海市糖尿病临床医学中心-上海市代谢病临床医学中心-上海市糖尿病研究所-上海市糖尿病重点实验室 上海 200233）

成纤维细胞生长因子19（fibroblast growth factor 19，FGF19）是在回肠末端特异性合成并分泌的细胞因子，属于FGFs的特殊成员之一。近年来自动物及细胞学的研究发现，FGF19不仅在胆汁酸代谢的调节中发挥重要作用，而且与多种心血管疾病危险因素密切相关。流行病学研究显示，2型糖尿病、代谢综合征及肥胖者FGF19水平降低。深入研究FGF19的生物学意义可能为肥胖及血脂紊乱的防治提供新的靶点。本文将介绍FGF19与脂代谢相关性的研究进展。

成纤维细胞生长因子19（FGF19）；胆汁酸；脂代谢

*This work was supported by 973 Program of China（2013CB530606）and National Key Technology R＆D Program of China（2012BAI02B03）.

成纤维细胞生长因子19（fibroblast growth factor 19，FGF19）由小肠上皮细胞合成，经典作用为调节胆汁酸代谢，近年来发现，FGF19亦可作为内分泌激素参与糖脂代谢的调节［1］。本文就FGF19与脂代谢的研究进展作一综述。

FGF19的分子特征与调控FGF19是成纤维细胞生长因子家族（fibroblast growth factors，FGFs）独特的亚家族成员之一，主要在回肠末端由法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）激活后合成，在胎儿视网膜、皮肤、软骨以及成人胆囊中均有表达［2］。FGF19基因位于11号染色体q13.1位点，cDNA序列由2157个碱基对组成，包含可编码216个氨基酸的开放阅读框架［3］。FGF19的核心是由11条反平行链（β1-10，β12）折叠成的球状结构域［4］。人FGF19蛋白的氨基酸序列与鼠源的FGF15蛋白在氨基酸序列上有53％的同源性［3］。由于分子内存在二硫键并且与硫酸乙酰肝素的亲和力低，故FGF19可进入血液循环，从而作为内分泌激素发挥作用［5］。鹅去氧胆酸及FXR激动剂GW4064可增加血清FGF19水平，而消胆胺可下调FGF19的表达［6］。

FGF19的信号通路FGFs通过结合并激活成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）发挥生物学作用。已证实存在4种FGFR（FGFR1-FGFR4），是由4个不同基因（FGFR1-4）编码的酪氨酸激酶受体，激活后可导致下游信号的活化［7］。FGFR由胞外结构域（3个免疫球蛋白样结构域）、单通道跨膜结构域及胞内结构域组成。FGF19与FGFR结合发挥生物学活性需要β-klotho单次跨膜蛋白质的存在［8］。β-klotho在脂肪组织、肝脏及胰腺中表达［9］。当β-klotho存在时，FGF19可结合FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4进而激活下游的信号转导通路［10］。而当βklotho缺乏时，FGF19仅结合FGFR4发挥作用。有研究报道FGF19是FGFR4的特异性配体，但其特异性尚未完全证实。由于FGF19必须与FGFR4或β-klotho结合发挥作用，而FGFR4和β-klotho在肝脏中高表达，因此，肝脏成为FGF19作用的主要靶器官［11］。

FGF19与能量及脂代谢的相关性Tomlinson等［12］发现FGF19转基因小鼠摄食量较野生型小鼠增多，但其体重不增反而下降，且主要为脂肪含量减少，而蛋白质和骨骼含量没有明显变化。此外，FGF19转基因小鼠血清及肝脏中的总胆固醇、三酰甘油水平均降低。随后，FGF19的作用也在瘦素缺乏的ob/ob小鼠中得到证实［13］。给予高脂喂养的小鼠注射FGF19重组蛋白后，其表型与FGF19转基因小鼠相似，体重降低，且小鼠呼吸商降低，提示脂质氧化率较高［13］。此外，用不同浓度的重组FGF19孵育载脂蛋白A（apolipoprotein A，APOA）转基因（tg-APOA）小鼠的原代肝细胞，发现APOA m RNA水平呈显著的剂量依赖性下降。Tg-APOA小鼠腹腔注射重组FGF19可使血浆APOA水平降低32％，肝脏APOA mRNA降低47％［14］，表明FGF19对脂代谢具有一定的保护作用。

Stejskal等［15］以酶联免疫吸附法（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）测定捷克人群血清FGF19水平，发现代谢综合征者的FGF19水平明显低于健康者（158.6ng/L vs.242.4ng/L，P＜0.01），且FGF19与高密度脂蛋白胆固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-c）（r=0.24，P=0.045）呈正相关，与三酰甘油（r=-0.19，P=0.05）呈负相关。随后的研究发现FGF19水平在肥胖者及经肝脏组织病理学检测证实的非酒精性脂肪性肝病患者中降低，且与肝脏气球样变呈负相关（r=-0.25，P＜0.05）［16-17］。

上海市糖尿病临床医学中心前期对FGF19的研究发现空腹血糖受损者的FGF19水平降低，但并未发现FGF19与脂代谢之间的关系［18］。而本研究团队最近对315例行冠脉造影患者的研究发现，FGF19与HDL-c呈正相关（r=0.116，P=0.041），且脂联素是FGF19的独立预测因子［19］，而既往研究证实脂联素可降低三酰甘油及LDL-c水平，减轻动脉粥样硬化病变［20］。此外，Jansen等［21］对35例病态肥胖者实施空肠Roux-en-Y式胃旁路术后，发现术后患者血清FGF19水平升高，同时体重、胰岛素抵抗及肝脏脂肪含量降低。上述研究提示FGF19可作为脂肪代谢的负性调节因子，FGF19水平升高伴随糖脂代谢的改善。

FGF19调节脂代谢的机制Bhatnagar等［22］用重组FGF19蛋白孵育肝细胞，发现脂肪酸合成过程受到抑制，脂肪合成酶的表达减少。固醇调节元件结合蛋白-1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）是脂肪合成的关键转录激活因子［23］，FGF19可通过抑制PGC-1β（SREBP-1c的活化剂）及诱导STAT3（SREBP-1c的抑制剂）表达进而下调SREBP-1c，从而抑制脂肪酸合成。此外，FGF19可增加小异二聚体伴侣（small heterodimer partner，SHP）的表达，而SHP可通过独立于SREBP-1c的机制抑制脂肪合成酶的表达，可部分解释FGF19对脂代谢的保护作用。

此外，研究发现FGF19转基因小鼠肝脏中硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（stearoyl-Co A desaturase 1，SCD1）及乙酰辅酶A羧化酶-2（acetyl Co A carboxylase-2，ACC2）等参与脂质代谢的酶表达减少［2，12，23］。SCD-1是单不饱和脂肪酸合成的限速酶，FGF19通过下调SCD1的表达减少胆固醇及三酰甘油的合成。而ACC2是重要的线粒体内脂肪酸氧化的调节因子，可催化乙酰辅酶A羧化生成丙二酰单酰辅酶A，进而通过抑制肉碱脂酰转移酶1减弱脂肪酸的氧化分解功能［24］。重组FGF19蛋白可通过抑制肝脏ACC2的表达，激活脂肪酸氧化，消耗肝脏和脂肪组织中储存的脂肪。SCD1及ACC2基因敲除小鼠表型与FGF19转基因小鼠相近，可减少三酰甘油在肝脏及脂肪组织的蓄积，并可增加能量消耗，抵抗高脂饮食诱导的肥胖［2］。

FGF19亦可通过胆汁酸调节脂代谢。胆汁酸在脂肪代谢中起重要作用。胆固醇7α羟化酶-1（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）是胆汁酸合成经典途径的限速酶，可催化胆固醇在肝脏分解为胆汁酸［25］。人体内近50％的胆固醇通过CYP7A1的催化转化为胆汁酸排出体外。因此CYP7A1在维持胆固醇稳态及胆汁酸合成中发挥重要作用。FGF19可激活MAPK/ERK1/2途径，使ERK1/2发生磷酸化，进一步激活下游级联信号，从而抑制CYP7A1基因的表达并减少胆汁酸的合成［26］，影响脂质在肠道的消化吸收，导致血脂水平下降及脂肪组织减少，进而降低体重。用胆酸孵育从tg-APOA/FXR-/-小鼠分离的原代肝细胞，APOA表达减少47％，另外加入40ng/mL FGF19后，对APOA的抑制作用额外增加40％［14］。

法尼醇X受体是调节胆汁酸合成及运输的关键的核激素受体［27］，是联系胆汁酸与三酰甘油代谢的重要纽带。FXR可下调肝脏胆固醇7a羟化酶-1水平［26］，抑制脂肪生成基因如ACC1及脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）的表达，下调由SHP介导的肝脏脂肪合成过程，激活过氧化物酶体增殖物激活受体a（peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPAR-α），从而促进游离脂肪酸的分解代谢［19］。FXR基因敲除小鼠肝脏脂质水平升高，给予FGF19每天400μg/kg，治疗3天后，肝脏脂滴聚集减少，肝脏三酰甘油、游离脂肪酸及谷丙转氨酶水平均降低。ACC1、ACC2、SCD1、SREBP1c等肝脏脂肪合成基因的mRNA水平均降低，表明FGF19可改善FXR基因敲除小鼠的肝脏脂肪代谢紊乱［28］。

FGF19在肝脏主要激活以FGFR4为代表的FGFR，且FGF19是一种高亲和力的FGFR4的配体。Chennamsetty等［14］用FGFR4-siRNA转染从tg-APOA小鼠分离的原代肝细胞，阻断FGF19-FGFR4信号通路，减弱了对APOA基因表达的抑制作用，进一步证实了FGF19-FGFR4途径可抑制APOA基因的表达。此外Huang等［29］研究发现，给予正常饮食时，FGFR4基因敲除小鼠白色脂肪组织重量是野生型鼠的1.5～2倍，其三酰甘油、游离脂肪酸及总胆固醇较野生鼠高30％～40％。在分子水平上，FGFR4基因敲除小鼠的脂肪合成转录因子PPARγ的表达是野生型鼠的2.3倍，参与脂肪酸合成及摄取的脂肪合成酶的基因的表达（包括SCD1及CD36）亦较高，可部分解释FGF19在调节脂代谢过程中的重要作用。

展望目前大量的基础及临床研究已证实FGF19与血脂代谢密切相关，FGF19调节脂代谢的机制目前尚在研究中。初步研究结果表明，FGF19可通过调节脂质合成过程及脂肪酸氧化过程中的酶系进一步调节血脂代谢，亦可通过FXR及FGFR4途径间接发挥调节作用。随着研究的不断深入，FGF19在血脂代谢中的作用将会得到进一步阐明，但由于其在致有丝分裂作用中的不确定性［30］，仍需大量的实验来探索FGF19对代谢的作用机制及临床意义。

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Research progress on the association of fibroblast growth factor 19（FGF19）with lipid metabolism

HAO Ya-ping，BAO Yu-qian△
（Department of Endocrtnology and Metaboltsm，Shanghat Jtaotong Untverstty Afftltated Stxth People's Hospttal-Shanghat Cltntcal Center for Dtabetes-Shanghat Key Cltntcal Center for Metaboltc Dtsease-Shanghat Dtabetes Instttute-Shanghat Key Laboratory of Dtabetes Mellttus，Shanghat200233，Chtna）

Fibroblast growth factor 19（FGF19），a special member of fibroblast growth factor family，is mainly synthesized and secreted specifically by the intestinal epithelium.Recently，results from animal and cell studies have demonstrated that FGF19 is not only function as a regulator of human bile acid metabolism，but also involved in the regulation of risk factors of cardiovascular disease.Epidemiological studies have also indicated that FGF19 levels decrease in subjects with type 2 diabetes，metabolic syndrome and obesity.Further studies in the pathophysiological functions of FGF19 might contribute to the treatment of obesity and dyslipidemia.The current review introduces the study progress on the association of FGF19 with lipid metabolism.

fibroblast growth factor 19（FGF19）；bile acid；lipid metabolism

R 587

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.05.022

973项目（2013CB530606）；国家科技支撑计划（2012BAI02B03）

△Corresponding author E-mail：byq522@163.com

2013-11-27；编辑：张秀峰）