右美托咪定肺保护作用的研究进展

吴先荣

右美托咪定肺保护作用的研究进展

吴先荣

在目前, 右美托咪定(dexmedetomidine, DEX)是一种高选择性的α2肾上腺素能受体(α2-adrenergic receptor,α2-AR)激动剂, 具有中枢性抗交感作用, 能产生近似自然睡眠的镇静作用；同时具有一定的镇痛、利尿和抗焦虑作用, 对呼吸无抑制, 在临床麻醉镇静中得到了广泛的应用。随着临床研究深入, 发现其对人体脑部、心肌组织、肾脏、肝脏以及肺脏等具有显著的保护作用, 现对其在肺保护及作用机制的研究进展予以综述。

右美托咪定；肺保护；研究进展

DEX是一种新型的高选择性α2-AR激动剂, 具有镇静、镇痛、抗焦虑、阻滞交感神经、节俭阿片类药物等作用, 提供了独特的镇静类型即“保留意识的镇静”, 产生类似于人体自然睡眠的效果。虽然DEX能够产生比较深的镇静, 但对呼吸的影响较小, 即便是血浆浓度高达治疗剂量的15倍也是如此［1］。近年来, 随着DEX临床研究的不断深入, DEX在重症监护病房和围术期麻醉中的广泛应用, 发现其对人体脑部、心肌组织、肾脏、肝脏以及肺脏等具有显著的保护作用［2］, 现对其在肺保护及作用机制的研究进展予以综述。

1 右美托咪定的使用及注意事项

DEX化学名称为(+)-4-(S)-［1-(2,3二甲基苯基)乙基］-1H-咪唑盐酸盐, 分子式为C13H16N2·HCl, 分子量为236.7, 是一种无色或者几乎无色的清澈液体。在临床上, DEX主要应用在全麻手术患者以及机械通气治疗过程中的镇静环节［3］。规格为200 μg/2 ml, 用0.9%氯化钠注射液稀释至50 ml, 用微量泵静脉输注, 常规速度1.0 μg/(kg·h), 10 min以上, 若达到镇静深度, 改为维持量0.2~0.7 μg/(kg·h), 具体视患者镇静效果调整剂量。当DEX与其余安眠药、镇静剂、麻醉药或者阿片类药物联合用药时, 可以减少阿片类药物的用量, 并且无呼吸抑制。因药品相容性的影响, DEX不能和血液或者血浆一起进行静脉输注, 其余两性霉素B以及地西泮在同时给药时会出现明显的不相容性。在不良反应上, 注射DEX的早期, 机体会出现短暂的两相心血管反应, 这种反应呈剂量依赖性。1 μg/kg的剂量引起短暂的血压升高和反射性的心率减慢, 在年轻患者或健康志愿者则更常见。血压升高的原因可能是血管平滑肌上的α2B受体受到激动［4］。慢速输注或避免一次性大剂量用药可避免血压升高的发生。起初的反应持续5~10 min, 随后由于中枢交感神经受到抑制。突触前α2受体也被激动, 去甲肾上腺素的释放减少, 引起血压下降和心率减慢［5］。持续低血压的原因可能为激动脑干延髓头端腹外侧核［6］。剂量依赖性的心动过缓主要由交感神经兴奋减少, 迷走神经活动相对增强, 部分由压力感受性反射引起。由于DEX结构中含有咪唑啉结构, 因此也能激动咪唑啉受体［7］, 发生低血压和心动过缓。缓慢给予或不给予负荷剂量能够避免起初的高血压和反射性的心动过缓［8］。因此在临床上需要加强相应的护理措施和干预对策, 以降低不良反应的发生率。对于儿童患者, DEX在临床上的有效性以及安全性还没有确切结论, 因此一般建议不宜对儿童群体使用。DEX主要通过肾脏途径进行排泄, 对肾功能受损的老年患者,不良反应的危险性相对较大, 加上老年患者肾功能较弱, 因此在剂量上需要加以权衡, 并加强对肾脏功能的监测。

2 DEX对肺保护的相关研究

随着DEX在临床的广泛应用, 发现右美托咪定对机体脏器具有显著的保护作用［9］。肺的保护作用也日益受到了关注。2. 1 在呼吸机相关性肺损伤中的应用研究 忽新刚等［10］发现大潮气量机械通气可造成大鼠肺部出现炎症反应、水肿和损伤, 能够通过增高外周循环中的炎症因子水平而导致肺外器官的损伤。DEX能够减轻大潮气量机械通气造成的大鼠肺损伤, 能通过减轻肺部和全身的炎症反应来减轻肺外器官的功能损害。

2. 2 在休克致急性肺损伤(ALI)中的研究 有研究发现, DEX-氯胺酮联合使用, 可减少失血性休克大鼠急性肺损伤的发生, 降低脓毒血症大鼠机械通气致肺损伤的发生率减轻严重程度［11,12］。DEX可以抑制大鼠内毒素休克的炎症反应, 还可以降低脓毒血症的患者体内炎性介质的水平［13］。DEX预处理可以改善脂多糖致急性肺损伤大鼠的症状和生存情况［14］, 对大鼠肺缺血再灌注损伤的预防具有保护作用。

2. 3 在创伤性肺损伤中的应用 给脑创伤后伴有颅内压升高的大鼠静注DEX, 其动脉血氧分压升高, 肺通透性指数降低,提示给颅内高压的鼠静注DEX可降低肺的通透性并增加氧合, 显DEX对创伤后引起的肺损伤也具有一定的保护作用［15］。用DEX(5 μg/(kg·h))治疗胸部撞击伤能够明显降低血清肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α和白介素(interleukin, IL)-1B等炎症因子的产生与释放, 减少肺泡中性粒细胞浸润和降低胸部撞击伤大鼠肺的通透性, 降低肺湿/干重比, 改善肺水肿, 对创伤性肺损伤能起到一定的保护作用［16］。

2. 4 在肺癌和食管癌手术肺损伤中的应用 骆志忠等［17］对30例肺癌根治术患者分组研究, 发现DEX能够降低肺泡间隔的厚度, 抑制肺水肿和增强巨噬细胞活力, 改善患者的肺损伤情况,静脉注射DEX, 能部分阻断肺部和全身的炎症反应,减轻肺癌根除术患者的肺部损伤。邓若熹等［18］对44例肺癌根治术患者随机分组研究, 发现DEX对IL-10的生成具有促进作用, 参与单肺通气期间ALI时局限、抑制炎症反应过程, 具有抑制炎症反应和抗氧化应激的作用。张伟等［19］等对40例食管癌根治术患者的研究发现DEX能够减少患者机体的TNF-α以及IL-6的含量, 减少丙二醛与一氧化氮的水平,增加超氧化物歧化酶的活性, 抑制单肺通气过程中炎性反应和氧化应激反应, 具有肺脏保护作用。

2. 5 减轻心脏疾病手术对肺的损伤 卢玉平等［20］对30例体外循环(CPB)下行心内直视室间隔缺损修补术的患儿进行随机分组研究发现明DEX可以改善CPB术后患儿肺的氧合能力, 指出虽然DEX减轻CPB 术后肺损伤的机制不十分清楚, 但从CPB后肺损伤产生的机制上看, 这可能与DEX减少炎性介质的表达有关系。另有研究表明对伴有肺动脉高压行左房室瓣置换手术的患者, 给予DEX可降低因劈胸骨导致的外周及肺血管阻力的升高, 并有效降低平均肺动脉压和肺毛细血管楔压, 从而对肺起到保护作用［2］。

以上的研究结果表明,DEX在不同原因导致的肺损伤过程中可通过减轻炎症反应产生肺保护作用, 进一步提高了该药的临床应用价值。

3 DEX对肺保护作用机制的研究

3. 1 DEX对急性心理应激的免疫保护作用 DEX通过镇静、抗焦虑及抗交感作用改善患者的焦虑状态, 阻断应激时下丘脑-垂体-靶腺轴的正反馈作用, 降低急性心理应激反应,降低炎症反应和细胞因子的产量来削减免疫抑制的作用, 达到免疫保护作用［21］, 以减少患者继发感染的机率。

3. 2 活化AKt信号通路 有研究显示AKt信号通路在多种脏器功能障碍中发挥重要作用, Akt信号通路活化程度降低可能参与了ALI的发生、发展过程, 参与细胞凋亡过程。有研究提示在大鼠ALI模型中, 肺组织中p-Akt分子的表达随着时间的推移逐渐降低。DEX具有抗损伤、抗凋亡作用, DEX在体内主要通过激活α2受体发挥作用, 后者激活可以进一步活化下游的Akt信号通路参与病理或生理过程, DEX预处理可使大鼠、肺泡灌洗液中蛋白浓度和细胞凋亡指数明显降低, 肺组织p-Akt表达明显增加, 缓解ALI的症状, 推测DEX可能通过增加ALI组织中p-AKt的浓度发挥保护作用［14］。3. 3 降低肺组织炎症及氧化应激程度 普遍认为TNF-α和IL-1B是机体炎症反应启动因子, 血清IL-1B在ALI早期即可升高, 启动下游炎症瀑布反应, 促进多种炎症刺激因子及氧自由基分泌及释放, 反映临床ALI的严重程度。IL-10使单核细胞减少TNF-α、IL-1B以及IL-6的合成及分泌,抑制白细胞及血管内皮细胞表面表达黏附因子［22］。DEX能降低巨噬细胞类性蛋白-2、环氧合酶-2、前列腺素-2等浓度, 降低髓过氧化物酶(MPO)活性, 从而发挥抗炎作用［23］；研究表明, ALI中肺组织内产生大量氧自由基加重细胞损伤,在脂质氧化过程中产生丙二醛, 是反应自由基产生程度的可靠指标, MPO在中性粒细胞中含量较高, 其活性高低可反应局部组织中中性粒细胞(PMN)的趋化聚集程度；则与活性氧水平的上升有密切的关系［24］。本研究单肺通气后所有患者血清IL-1β、TNF-α水平不断显著升高, 但联合组升高程度显著低于对照组；两组血清IL-10随单肺通气不断升高,联合组升高程度高于对照组, 可见DEX具有抑制炎症反应作用, 对IL-10的生成具有促进作用, DEX与单肺通气期间ALI时局限、抑制炎症反应过程。本研究与对照组相比, 联合组肺组织匀浆中代表氧化应激损伤程度的MPO、黄嘌呤氧化酶以及丙二醛水平均显著降低, 说明DEX在ALI时还具有抗氧化应激的作用［18］。

3. 4 抑制PMN的聚集和活化, 保护肺通透性 PMN通过趋化因子和黏附分子等的作用, 在肺内大量聚集、激活, 释放多种介质如活性氧家族、弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶等,不仅直接损伤肺实质细胞, 还会破坏基底膜的完整性, 增加其通透性, 加重肺水肿。李宁涛等［16］通过研究DEX对大鼠胸部撞击性肺损伤血清TNF-α和IL-1B的影响, 表明DEX［1.0 μg/(kg·h)］治疗胸部撞击伤能够明显降低血清TNF-α和IL-1B等炎症因子的产生与释放, 减少肺泡, PMN浸润和降低胸部撞击伤大鼠肺的通透性, 降低肺湿/干重比, 改善肺水肿, 对创伤性ALI能起到一定的保护作用, 由此可知DEX可能通过抑制PMN的聚集、活化及释放多种介质, 减轻肺组织的炎症反应, 保护肺通透性。

3. 5 保护肺单核巨噬细胞的活力 肺巨噬细胞具有抗感染、抗肿瘤和免疫调节等重要作用, 其活力降低是肺部感染进展和炎症消退延迟的主要因素之一, 在炎症状态下,巨噬细胞的功能状态发生巨大变化,包括肾上腺素受体密度增加,保护巨噬细胞活力、抑制巨噬细胞的过度激活有利于控制炎症反应。脓毒血症可使巨噬细胞免疫功能低下, 显著增加肺巨噬细胞的凋亡和功能失调。李杰等［25］10 μg/mlDEX明显抑制内毒素联合IFN-γ刺激所引起的NR8383细胞iNOS表达量和细胞活力下(63.4% VS 47.8%, P<0.05)。表明DEX可以保护内毒素联合IFN-γ刺激引起的NR8383细胞活力损伤,提示DEX能保护肺的免疫功能, 增强肺对有机物及炎症的抵抗能力。

综上所述, 大多数的研究均已经证实DEX能够通过一系列途径对肺部进行保护, 包括抗交感神经、抑制氧化应激以及炎性反应等。DEX对机体肺部的保护作用, 将有利于推动该药的临床研究, 提高DEX临床应用价值。

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537000 广西玉林市第一人民医院(重症医学科)